Дистальная спинальная амиотрофия, врожденная, непрогрессирующая, "горячие" участки мутаций гена TRPV4

Ген TRPV4 кодирует катионный канал клеточной мембраны, проницаемый для ионов кальция. Канал работает в двигательных и чувствительных нейронах, а также в клетках костной и хрящевой ткани, открывается в ответ на механические и осмотические стимулы и регулирует поступление кальция в клетку. Мутации, вызывающие нервно-мышечные формы TRPV4-патологии, сосредоточены в нескольких «горячих» участках гена, прежде всего в области, кодирующей анкириновые повторы внутриклеточной части белка. Эти замены усиливают активность канала, избыточный вход кальция повреждает двигательные нейроны спинного мозга, и мышцы, лишённые полноценной иннервации, слабеют и атрофируются. Исследование выявляет мутации именно в этих участках, где расположено большинство замен, описанных при врождённой непрогрессирующей дистальной спинальной амиотрофии.

Заболевание проявляется с рождения: характерны контрактуры суставов ног, слабость и атрофия мышц голеней и стоп при относительно сохранных мышцах рук и туловища, у части пациентов наблюдается слабость голосовых связок. Отличительная черта болезни состоит в том, что мышечная слабость со временем практически не нарастает. Обнаружение мутации в «горячем» участке гена TRPV4 подтверждает диагноз на молекулярном уровне и позволяет отличить это состояние от спинальной мышечной атрофии, связанной с геном SMN1, от других причин артрогрипоза и от врождённых миопатий, при которых прогноз и подходы к ведению существенно различаются. Подтверждённый генетический диагноз избавляет пациента от дополнительных инвазивных обследований, включая биопсию мышцы, и даёт семье обоснованный прогноз течения болезни. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно: мутация в одной копии гена достаточна для развития симптомов. У ребёнка она может быть унаследована от одного из родителей или возникнуть впервые, поэтому результат используется в медико-генетическом консультировании семьи при оценке риска для будущих детей.

При интерпретации учитывается широкая вариабельность проявлений TRPV4-патологии: одни и те же мутации в разных семьях и даже у членов одной семьи могут вызывать врождённую дистальную спинальную амиотрофию, скапулоперонеальную форму амиотрофии или наследственную моторно-сенсорную невропатию 2C типа с поражением голосовых связок. Пенетрантность неполная, поэтому носитель мутации среди родственников может иметь минимальные симптомы или не иметь их вовсе, и обнаружение той же замены у клинически здорового родителя не противоречит диагнозу у ребёнка. Анализ охватывает участки гена с наибольшей концентрацией патогенных замен; редкие мутации вне этих областей им не обнаруживаются, поэтому отрицательный результат при характерной клинической картине служит основанием для расширенного молекулярно-генетического обследования.