Дистальная моторная нейропатия, тип V (HMN5, дистальная спинальная амиотрофия), мутация экзона 3 гена BSCL2

Ген BSCL2 кодирует сейпин, белок мембраны эндоплазматического ретикулума, участвующий в формировании липидных капель и липидном обмене клетки. Точковые мутации в экзоне 3 гена (прежде всего замены N88S и S90L) нарушают участок гликозилирования белка. Мутантный сейпин неправильно сворачивается, накапливается в эндоплазматическом ретикулуме и запускает хронический стресс этой органеллы. Мотонейроны спинного мозга особенно чувствительны к такому повреждению, поэтому со временем развивается их дегенерация с атрофией мышц, которые они иннервируют. Исследование выявляет наличие или отсутствие мутации в экзоне 3 гена BSCL2 в ДНК, выделенной из крови пациента; носительство мутации присутствует во всех клетках организма с рождения и не зависит от стадии болезни.

Дистальная моторная нейропатия типа V (HMN5, дистальная спинальная амиотрофия) проявляется медленно прогрессирующей слабостью и атрофией мышц кистей, обычно начиная с мышц возвышения большого пальца, чаще у подростков и молодых взрослых. Чувствительность при этом сохраняется, что отличает заболевание от классических сенсомоторных полинейропатий. Мутации экзона 3 BSCL2 наследуются аутосомно-доминантно и, помимо HMN5, вызывают синдром Сильвера (спастическую параплегию 17 типа с амиотрофией кистей) и часть случаев аксональной формы болезни Шарко–Мари–Тута; эти фенотипы перекрываются даже внутри одной семьи. Обнаружение мутации подтверждает генетическую природу дистальной амиотрофии, устанавливает ее конкретную молекулярную причину и позволяет разграничить наследственную мотонейропатию и приобретенные болезни мотонейрона, включая ранние формы бокового амиотрофического склероза, с которыми изолированная слабость кистей нередко вызывает диагностические затруднения. Подтвержденный диагноз избавляет пациента от повторных инвазивных обследований и служит основанием для медико-генетического консультирования.

Для мутаций экзона 3 BSCL2 характерна неполная пенетрантность: часть носителей остается бессимптомной или имеет лишь минимальные признаки, например высокий свод стопы. Поэтому положительный результат у родственника без жалоб означает риск развития заболевания, а не сам диагноз, и сопоставляется с данными неврологического осмотра. Отрицательный результат при типичной клинической картине не исключает наследственную дистальную мотонейропатию, поскольку сходные фенотипы вызывают мутации в других генах, а также изменения BSCL2 за пределами исследуемого экзона. Мутации экзона 3 следует отличать от биаллельных инактивирующих мутаций того же гена, которые вызывают врожденную генерализованную липодистрофию Берардинелли–Сейпа: это самостоятельное заболевание с иным механизмом и клинической картиной, и данный тест для его диагностики не предназначен.