Диагностика TTR-амилоидоза: секвенирование 2-4 экзонов гена TTR

Транстиретин (TTR) представляет собой транспортный белок плазмы, который синтезируется преимущественно в печени и переносит тироксин и ретинол-связывающий белок с витамином A. В крови он циркулирует в виде тетрамера из четырех одинаковых субъединиц. Мутации в гене TTR снижают стабильность тетрамера: он распадается на мономеры, которые меняют пространственную структуру и складываются в нерастворимые амилоидные фибриллы. Отложения амилоида накапливаются в периферических нервах, сердце, желудочно-кишечном тракте, почках и глазах, постепенно нарушая их работу. Так развивается наследственный транстиретиновый амилоидоз (ATTRv), заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью. Подавляющее большинство известных патогенных вариантов гена TTR расположено в экзонах 2, 3 и 4, которые кодируют зрелый белок, поэтому их секвенирование по образцу крови выявляет практически все клинически значимые мутации, включая наиболее распространенные Val30Met, связанный преимущественно с полинейропатией, и Val122Ile, ассоциированный с амилоидной кардиомиопатией.

Исследование назначают пациентам с уже подтвержденным транстиретиновым амилоидозом, а также при клинической картине, характерной для этого заболевания: прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии с вегетативными нарушениями, гипертрофической рестриктивной кардиомиопатии неясного происхождения, двустороннем синдроме запястного канала у пожилых. Гистологическое исследование и сцинтиграфия миокарда позволяют установить транстиретиновую природу амилоида, однако не различают его наследственную и приобретенную формы. Дикий тип ATTR-амилоидоза развивается у пожилых людей без мутаций, из-за возрастной нестабильности нормального белка, и внешне может быть неотличим от наследственного варианта. Поэтому современные рекомендации предусматривают генетическое тестирование у всех пациентов с подтвержденным ATTR-амилоидозом. Обнаружение патогенного варианта подтверждает наследственную форму, а его отсутствие при доказанном транстиретиновом амилоиде указывает на дикий тип. Это разграничение напрямую влияет на выбор терапии, поскольку часть современных препаратов (стабилизаторы тетрамера и генетические ингибиторы синтеза транстиретина) применяется по-разному при наследственной форме и при диком типе, и определяет необходимость обследования родственников. Конкретный вариант мутации дополнительно помогает прогнозировать преобладающее поражение (нейропатический, кардиологический или смешанный фенотип) и типичный возраст начала болезни.

У кровных родственников пациента с установленной мутацией исследование позволяет провести предиктивное тестирование до появления симптомов. Носительство патогенного варианта означает повышенный риск заболевания, но из-за неполной пенетрантности болезнь развивается не у всех носителей и в разном возрасте, что зависит от конкретной мутации, пола и региона происхождения семьи. Выявление носительства служит основанием для регулярного наблюдения с оценкой функции сердца и периферических нервов, что позволяет распознать начало болезни на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно. Отрицательный результат у родственника снимает необходимость дальнейшего наблюдения по поводу семейной мутации. Интерпретация результата предполагает сопоставление с клинической картиной, семейным анамнезом и данными о патогенности конкретного варианта; тестирование бессимптомных родственников проводится в сочетании с медико-генетическим консультированием.