Для врача 
Диагностика диабета MODY3
Информация об исследовании
Ген HNF1A кодирует ядерный фактор гепатоцитов 1-альфа, транскрипционный белок, который управляет работой бета-клеток поджелудочной железы, а также участвует в регуляции генов печени и почек. В бета-клетках он контролирует экспрессию гена инсулина и белков, обеспечивающих секреторный ответ на глюкозу. Наследуемый патогенный вариант в одной копии гена постепенно ослабляет эту регуляцию: способность бета-клеток вырабатывать достаточное количество инсулина снижается с возрастом, и у носителя развивается диабет. Такая форма обозначается как MODY3 (HNF1A-MODY), это самый частый вариант диабета зрелого типа у молодых. Заболевание передается аутосомно-доминантно, поэтому риск для детей носителя составляет около 50%. Исследование выявляет патогенные варианты гена HNF1A по ДНК пациента и позволяет установить генетическую причину диабета.
MODY3 клинически похож одновременно на диабет 1 и 2 типа, из-за чего носители нередко годами получают лечение, рассчитанное на другую форму болезни. Заподозрить HNF1A-MODY позволяет сочетание признаков: начало диабета в молодом возрасте, обычно до 25 лет, случаи диабета в нескольких поколениях семьи, отсутствие аутоантител к бета-клеткам, сохранная собственная секреция инсулина и отсутствие выраженного ожирения. Характерна также глюкозурия при умеренном уровне глюкозы крови: ген HNF1A регулирует обратный захват глюкозы в почках, и при его дефекте почечный порог для глюкозы снижен. Обнаружение патогенного варианта подтверждает диагноз MODY3 и напрямую меняет лечение. Бета-клетки при этой форме сохраняют высокую чувствительность к препаратам сульфонилмочевины, поэтому многие пациенты достигают контроля гликемии на низких дозах таблетированных препаратов, а часть ошибочно назначенной инсулинотерапии удается отменить. Кроме того, подтвержденный диагноз уточняет прогноз: MODY3 сопровождается риском сосудистых осложнений, сопоставимым с другими формами диабета, и требует такого же регулярного контроля гликемии.
Результат имеет значение для всей семьи. Когда патогенный вариант у пациента установлен, родственники первой степени родства могут пройти прицельное тестирование на этот же вариант: носители нуждаются в наблюдении за уровнем глюкозы еще до появления симптомов, а у родственников без варианта семейный риск снимается. При интерпретации учитывается класс найденного изменения: наряду с однозначно патогенными вариантами встречаются варианты неопределенной значимости, клинический смысл которых оценивается с учетом семейного анамнеза и фенотипа. Если изменений в гене HNF1A не обнаружено, а картина моногенного диабета сохраняется, рассматриваются другие генетические формы заболевания, поскольку MODY вызывается дефектами нескольких разных генов.
Вопросы и ответы
MODY3 — моногенная форма диабета взрослого типа у молодых, связанная с мутациями в гене HNF1A и наследуемая по аутосомно-доминантному типу. В отличие от сахарного диабета 1 типа, MODY3 не сопровождается аутоиммунным разрушением β-клеток, а в отличие от 2 типа — обычно манифестирует до 25 лет при отсутствии ожирения и инсулинорезистентности. Клиническая картина совместима с прогрессирующим снижением секреции инсулина и характерной чувствительностью к препаратам сульфонилмочевины.
Молекулярно-генетическое исследование гена HNF1A поддерживает диагностический поиск при манифестации диабета до 25 лет, семейной агрегации заболевания в нескольких поколениях, отсутствии аутоантител, характерных для 1 типа, и сохранной секреции C-пептида. Решение о направлении на анализ принимает эндокринолог или врач-генетик с учётом возраста дебюта, фенотипа, индекса массы тела, данных о родственниках первой линии и результатов рутинных лабораторных тестов. Подобный клинический контекст совместим с моногенной формой диабета.
Для анализа гена HNF1A используется венозная кровь, из которой выделяется геномная ДНК лейкоцитов. Исследование проводится методом секвенирования кодирующих областей гена с выявлением патогенных и вероятно патогенных вариантов, ассоциированных с MODY3. Результат отражает генотип пациента и не зависит от текущего уровня гликемии, фазы заболевания или проводимой терапии. Однократного забора крови достаточно для пожизненной интерпретации, поскольку генетический статус не меняется со временем.
Дифференциация подтипов MODY достигается секвенированием конкретных генов: HNF1A для MODY3, GCK для MODY2, HNF4A для MODY1 и других. Каждый подтип ассоциирован с собственным геном, поэтому отдельные исследования не взаимозаменяемы. Выбор гена для первичного анализа определяется клиническим фенотипом: умеренная стабильная гипергликемия натощак совместима с MODY2, прогрессирующая гипергликемия с глюкозурией — с MODY3. При неинформативном результате по одному гену может рассматриваться расширенная панель моногенного диабета.
MODY3 наследуется по аутосомно-доминантному типу: каждый ребёнок носителя патогенного варианта HNF1A имеет 50% вероятность унаследовать мутацию. Целесообразность каскадного обследования родственников первой линии определяется врачом-генетиком и эндокринологом с учётом подтверждённого молекулярного диагноза у пробанда, возраста родственников, наличия у них нарушений углеводного обмена и репродуктивных планов семьи. Выявление носительства у бессимптомных родственников совместимо с ранней верификацией формы диабета при его последующей манифестации.
Интерпретация выявленного патогенного варианта HNF1A и определение дальнейшей тактики относятся к компетенции эндокринолога совместно с врачом-генетиком. Решения о форме сахароснижающей терапии, медико-генетическом консультировании семьи и наблюдении принимаются с учётом возраста пациента, степени гипергликемии, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний и репродуктивного анамнеза. Подтверждённый молекулярный диагноз MODY3 совместим с пересмотром клинической классификации диабета у пациента и планированием каскадного семейного обследования согласно действующим клиническим рекомендациям.
Стоимость исследования
биоматериала 240 ₽