Для врача 
Диагностика диабета MODY2
Информация об исследовании
Диабет MODY2 (GCK-MODY) развивается при наследственных дефектах гена GCK , кодирующего глюкокиназу. Этот фермент работает в бета-клетках поджелудочной железы и в печени: он запускает первый этап утилизации глюкозы, а скорость его работы напрямую зависит от концентрации сахара в крови. Благодаря этому глюкокиназа служит «глюкозным сенсором» бета-клетки и задаёт порог, при котором начинается секреция инсулина. Наследуемый в гетерозиготном состоянии патогенный вариант гена снижает активность фермента, и порог секреции инсулина смещается вверх. В результате организм с рождения поддерживает уровень глюкозы натощак на умеренно повышенном уровне, причём эта гипергликемия остаётся стабильной на протяжении всей жизни и практически не прогрессирует. Исследование выявляет патогенные варианты в гене GCK по ДНК, выделенной из крови; заболевание наследуется аутосомно-доминантно, поэтому вариант передаётся детям с вероятностью 50%.
Поводом для исследования обычно становится умеренная гипергликемия натощак, обнаруженная случайно или при плановом обследовании у ребёнка, подростка или молодого взрослого без ожирения, без кетоза и без аутоантител к бета-клеткам, нередко при сходных находках у родителя и других родственников в каждом поколении. Подтверждённый диагноз GCK-MODY принципиально меняет ведение пациента. Гипергликемия при этой форме отражает смещённую «точку настройки» глюкозного сенсора: сахароснижающие препараты почти не изменяют уровень глюкозы, поскольку организм возвращает его к своему повышенному порогу, а риск сосудистых осложнений при GCK-MODY остаётся низким. По современным рекомендациям медикаментозное лечение вне беременности при этой форме обычно не проводится. Поэтому выявление варианта в гене GCK позволяет снять ошибочный диагноз диабета 1 или 2 типа и избежать пожизненной ненужной терапии, включая инсулин. Отсутствие патогенного варианта при сохраняющихся клинических признаках моногенного диабета направляет поиск к другим наследственным и приобретённым причинам гипергликемии.
Отдельное значение результат имеет при беременности, когда умеренная гипергликемия у носительницы варианта часто впервые выявляется при скрининге гестационного диабета. Тактика в этой ситуации зависит от того, унаследовал ли плод материнский вариант: плод-носитель «настроен» на более высокий уровень глюкозы, и интенсивное снижение сахара у матери может замедлить его рост, тогда как у плода без варианта материнская гипергликемия стимулирует избыточную секрецию инсулина и способствует крупному весу при рождении. Подтверждение GCK-MODY у матери служит основанием для индивидуального ведения беременности с ориентиром на динамику роста плода по данным УЗИ. Кроме того, выявленный вариант делает целесообразным обследование близких родственников: у каждого из детей и сибсов носителя вероятность той же формы составляет 50%, и своевременное подтверждение GCK-MODY избавляет их от ошибочной трактовки стабильной гипергликемии как обычного диабета.
Вопросы и ответы
MODY2 — моногенная форма сахарного диабета взрослого типа у молодых, связанная с гетерозиготными мутациями гена GCK, кодирующего глюкокиназу. В отличие от диабета 1 типа, MODY2 не сопровождается аутоиммунным разрушением β-клеток, а в отличие от диабета 2 типа — не связан с инсулинорезистентностью и ожирением. Характерна стабильная умеренная гипергликемия натощак с детства, обычно непрогрессирующая, без выраженных микрососудистых осложнений. Наследование аутосомно-доминантное, что объясняет семейное накопление случаев.
Исследуется ген GCK, кодирующий фермент глюкокиназу, который выполняет роль глюкозного сенсора в β-клетках поджелудочной железы и гепатоцитах. Гетерозиготные инактивирующие мутации GCK повышают порог секреции инсулина в ответ на глюкозу, что совместимо с лёгкой стабильной гипергликемией натощак. Анализ охватывает кодирующие участки и прилегающие интронные области гена для выявления точечных замен, малых вставок и делеций. Гомозиготные мутации GCK ассоциированы с неонатальным сахарным диабетом и в рамках данного теста не рассматриваются как профиль MODY2.
Молекулярно-генетическая диагностика MODY2 рассматривается при стабильной умеренной гипергликемии натощак, выявленной в детском или молодом возрасте, при отсутствии аутоантител, характерных для диабета 1 типа, и без признаков инсулинорезистентности. Семейный анамнез с диабетом у одного из родителей и наследованием по аутосомно-доминантному типу поддерживает подозрение на моногенную форму. Решение о направлении на исследование принимает эндокринолог или врач-генетик с учётом клинической картины, уровня гликированного гемоглобина, результатов перорального глюкозотолерантного теста и данных о родственниках.
Биохимические тесты сами по себе не служат самостоятельным критерием разграничения MODY2 и диабета 2 типа. Для MODY2 характерна умеренная стабильная гипергликемия натощак с детства, низкий прирост глюкозы при пероральном глюкозотолерантном тесте и отсутствие инсулинорезистентности, тогда как диабет 2 типа обычно манифестирует позже и сопровождается метаболическим синдромом. Окончательное разграничение основано на выявлении патогенной мутации гена GCK при молекулярно-генетическом исследовании. Аутоантитела к β-клеткам при обеих формах отсутствуют, что отличает их от диабета 1 типа.
MODY2 наследуется по аутосомно-доминантному типу: при наличии гетерозиготной мутации GCK у одного из родителей вероятность передачи варианта каждому ребёнку совместима с 50%. Носительство мутации обычно ассоциировано с пожизненной умеренной гипергликемией натощак, выявляемой уже в детском возрасте. Оценку индивидуального риска для конкретной семьи, целесообразность каскадного обследования родственников и интерпретацию выявленного варианта проводит врач-генетик с учётом клинических данных и результатов секвенирования у пробанда.
Молекулярно-генетический анализ GCK обычно дополняется лабораторной оценкой углеводного обмена: глюкоза плазмы натощак, гликированный гемоглобин, пероральный глюкозотолерантный тест, инсулин и C-пептид для характеристики секреторной функции β-клеток. Для разграничения с диабетом 1 типа определяют аутоантитела к островковым клеткам, GAD, IA-2 и инсулину. Состав алгоритма формирует эндокринолог или врач-генетик в зависимости от возраста манифестации, семейного анамнеза и фенотипических особенностей. Выявление патогенного варианта GCK поддерживает диагноз MODY2 в рамках комплексной клинико-лабораторной оценки.
Стоимость исследования
биоматериала 240 ₽