Диагностика бета-талассемии и гемоглобинопатий (ген HBB)

Ген HBB кодирует бета-глобин, одну из двух белковых цепей взрослого гемоглобина: молекула HbA состоит из двух альфа- и двух бета-цепей. Бета-глобин синтезируется в эритроидных клетках костного мозга и после рождения постепенно замещает гамма-цепи фетального гемоглобина, поэтому болезни, связанные с геном HBB , проявляются в первые месяцы или годы жизни. Мутации гена делятся на две группы. Первая снижает или полностью прекращает синтез бета-цепи (аллели β+ и β0) и вызывает бета-талассемию: избыточные альфа-цепи, оставшиеся без пары, выпадают в осадок внутри эритроидных предшественников, повреждают их и приводят к неэффективному кроветворению, гемолизу и микроцитарной гипохромной анемии. Вторая группа изменяет структуру самого белка и порождает аномальные варианты гемоглобина, прежде всего HbS (серповидно-клеточная болезнь), HbC и HbE. Исследование выявляет мутации в гене HBB по ДНК клеток крови; генотип не меняется в течение жизни, поэтому анализ выполняется однократно.

Чаще всего анализ назначается для подтверждения бета-талассемии, когда на нее указывают лабораторные данные: стойкая микроцитарная гипохромная анемия при нормальных показателях обмена железа, повышенная фракция HbA2, семейный анамнез или происхождение из регионов с высокой частотой носительства (Средиземноморье, Ближний Восток, Закавказье, Южная и Юго-Восточная Азия). Обнаружение мутации подтверждает диагноз на молекулярном уровне и уточняет форму заболевания. Гетерозиготное носительство (малая талассемия) протекает как легкая анемия, которую нередко ошибочно принимают за железодефицитную и безуспешно лечат препаратами железа; генетическое подтверждение позволяет прекратить необоснованную терапию. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные генотипы вызывают промежуточную или большую талассемию с тяжелой анемией и потребностью в регулярных переливаниях крови. Характер выявленных аллелей учитывается при оценке ожидаемого течения болезни: сочетание двух аллелей β0, полностью выключающих синтез цепи, обычно соответствует более тяжелой форме, чем генотипы с сохраненной остаточной продукцией бета-глобина.

Второе самостоятельное применение анализа связано с планированием семьи и генетическим консультированием. Бета-талассемия и серповидно-клеточная болезнь наследуются аутосомно-рецессивно: если оба родителя являются носителями мутаций HBB , риск рождения ребенка с тяжелой формой составляет 25% в каждой беременности. Молекулярное определение конкретных мутаций у обоих партнеров необходимо для оценки этого риска и для последующей пренатальной диагностики, поскольку у плода ищут именно те варианты, которые обнаружены у родителей. Анализ также уточняет природу аномальных фракций гемоглобина, выявленных при обследовании, и распознает клинически значимые сочетанные генотипы, например компаунд-гетерозиготность HbE или HbS с талассемическим аллелем, которые протекают тяжелее изолированного носительства. Обследование кровных родственников пациента с установленной мутацией позволяет выявить бессимптомных носителей до появления вопросов о потомстве.