Дефицит альфа-1-антитрипсина, SERPINA1, частые мутации

Анализ выявляет в гене SERPINA1 две наиболее частые патогенные мутации, обозначаемые в традиционной номенклатуре как аллели PIS и PIZ. Ген SERPINA1 кодирует белок альфа-1-антитрипсин, главный ингибитор сериновых протеаз в плазме крови, защищающий ткани лёгких от разрушения эластазой нейтрофилов. При носительстве патогенных мутаций SERPINA1 продукция функционально активного альфа-1-антитрипсина снижается, развивается наследственное заболевание дефицита альфа-1-антитрипсина, при котором поражаются прежде всего лёгкие (эмфизема и хроническая обструктивная болезнь лёгких с ранним началом) и печень (хронический гепатит и цирроз). Заболевание наследуется по кодоминантному типу: тяжесть клинической картины зависит от сочетания аллелей, полученных от обоих родителей. Анализ выявляет две наиболее частые патогенные аллельные формы SERPINA1 — PIS и PIZ, которые отвечают за большинство клинически значимых случаев дефицита альфа-1-антитрипсина. Редкие патогенные варианты этим тестом не определяются. Главное клиническое применение исследования состоит в подтверждении наследственного дефицита альфа-1-антитрипсина у пациентов с ранней эмфиземой или циррозом неустановленной этиологии, обследовании родственников выявленных пациентов и генетическом консультировании.

Клиническое значение

Альфа-1-антитрипсин синтезируется в печени и поступает в кровь, откуда попадает в лёгкие и блокирует избыточную активность эластазы нейтрофилов, которая в отсутствие контроля разрушает эластические волокна альвеол. Большинство патогенных мутаций SERPINA1 нарушают сворачивание молекулы альфа-1-антитрипсина: дефектный белок накапливается в гепатоцитах, образуя устойчивые полимеры, которые вызывают хроническое повреждение печени. Одновременно из-за нарушенного выхода белка из печени в крови и лёгких устанавливается дефицит альфа-1-антитрипсина, и протеолитическая активность нейтрофильной эластазы перестаёт контролироваться, что приводит к разрушению альвеолярных структур. Двойной механизм (внутриклеточное накопление дефектного белка в печени и системный дефицит в лёгких) объясняет, почему одно генетическое нарушение вызывает заболевания двух разных органов.

Аллели гена SERPINA1 обозначают буквами по исторической номенклатуре PI* (protease inhibitor): аллель M соответствует нормальной форме гена, аллели S и Z — два наиболее частых патогенных варианта. Соответственно различают шесть основных генотипов с разным клиническим значением. Генотип PIMM соответствует норме и не связан с повышенным риском заболевания. Гетерозиготы PIMS и PIMZ имеют умеренно сниженную концентрацию альфа-1-антитрипсина, однако клинические проявления у них обычно отсутствуют; риск развития лёгочного поражения возрастает при курении и профессиональном воздействии аэрополлютантов. Гомозиготы PISS характеризуются умеренным дефицитом без выраженной клинической картины в большинстве случаев. Комбинированные гетерозиготы PISZ имеют значительно сниженную концентрацию альфа-1-антитрипсина и повышенный, хотя и вариабельный, риск лёгочной и печёночной патологии. Гомозиготы PIZZ имеют тяжёлый дефицит альфа-1-антитрипсина: на этот генотип приходится более 90% всех клинически выраженных случаев заболевания, и таким пациентам показано детальное обследование лёгких и печени; вопрос об аугментационной терапии рассматривают преимущественно при клинически значимом лёгочном поражении и низком уровне альфа-1-антитрипсина.

Лёгочные проявления дефицита альфа-1-антитрипсина развиваются у взрослых обычно в возрасте 30–50 лет и протекают как панлобулярная эмфизема с преимущественным поражением нижних долей лёгких, хроническая обструктивная болезнь лёгких и бронхоэктазы. Курение резко ускоряет развитие эмфиземы и существенно сокращает продолжительность жизни пациентов с тяжёлыми генотипами. Клиническими ключами к подозрению на наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина служат развитие эмфиземы в молодом возрасте, особенно у некурящих или у людей с минимальным стажем курения, преимущественно нижнедолевая локализация эмфиземы по данным компьютерной томографии, отягощённый семейный анамнез по ранней ХОБЛ и сочетание лёгочной симптоматики с признаками поражения печени. При выявлении любого из этих признаков обследование на дефицит альфа-1-антитрипсина включают в стандарт диагностики ХОБЛ.

Печёночные проявления дефицита альфа-1-антитрипсина возникают как у детей, так и у взрослых. У новорождённых и грудных детей возможен неонатальный холестаз с желтухой, гепатомегалией и повышением печёночных ферментов; в большинстве случаев он разрешается самостоятельно, но у части пациентов прогрессирует до детского цирроза. У взрослых пациентов длительное накопление полимеров мутантного белка в гепатоцитах приводит к хроническому гепатиту с повышением аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, в дальнейшем — к развитию цирроза печени и риску гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому при выявлении тяжёлого генотипа (PIZZ или PISZ) показано наблюдение функции печени и периодическое ультразвуковое исследование. Реже встречаются внеорганные проявления: панникулит, ANCA-ассоциированные васкулиты и аневризмы аорты.

Интерпретация результата требует учёта ограничений теста и сопоставления с клинической картиной. Анализ выявляет только два самых частых патогенных аллеля — PIS и PIZ, которые отвечают за большинство клинически значимых случаев дефицита альфа-1-антитрипсина. Редкие патогенные варианты (PINull, PIMmalton, PISiiyama и другие) этим тестом не выявляются. Поэтому при сниженной сывороточной концентрации альфа-1-антитрипсина или при клинической картине дефицита и нормальном генотипе по результатам данного исследования (PIMM) показано полное секвенирование SERPINA1 для исключения редких патогенных вариантов. Положительный результат у пациента служит основанием для каскадного обследования родственников первой степени родства и для генетического консультирования при планировании беременности; партнёрам пациентов с тяжёлыми генотипами также рекомендуют тестирование для оценки риска для будущих детей.

Что влияет на результат анализа

Перенесённая аллогенная трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток может искажать результат генетического теста, выполняемого по крови, поскольку клетки крови после трансплантации могут иметь донорский генотип; в этой ситуации лечащий врач выбирает альтернативный биоматериал или интерпретирует результат с учётом анамнеза. Обычное переливание эритроцитарной массы наследственный генотип пациента, как правило, не меняет. Результат генетического теста сохраняется на протяжении всей жизни и не требует повторного выполнения при отсутствии причин сомневаться в первоначальной интерпретации.