Генетические варианты рецепторов эстрогена и прогестерона (ESR1, PGR), 5 полиморфизмов

Исследование представляет собой генетическое определение пяти наследственных вариантов генов ESR1 и PGR , кодирующих рецепторы, через которые реализуется действие эстрогенов и прогестерона в гормонозависимых тканях. Ген ESR1 кодирует эстрогеновый рецептор α, участвующий в регуляции функции репродуктивной системы, эндометрия, молочной железы, костной и других тканей, а ген PGR — прогестероновый рецептор, который обеспечивает клеточный ответ на прогестерон и участвует в секреторной трансформации эндометрия, имплантации и поддержании беременности. После связывания с гормоном эти рецепторы регулируют транскрипцию определённых генов, поэтому выраженность гормонального эффекта зависит от работы соответствующего рецепторного сигнального пути. Исследуемые полиморфизмы представляют собой распространённые наследственные варианты ESR1 и PGR , часть которых расположена в регуляторных областях генов или наследуется в составе определённых гаплотипов. Они используются для характеристики генетической вариабельности эстрогенового и прогестеронового рецепторных путей и изучаются в связи с индивидуальными различиями гормонозависимых процессов. Название «чувствительность стероидных рецепторов» в данном исследовании обозначает генетическую характеристику рецепторных генов: тест определяет структуру выбранных участков ДНК и не измеряет количество или функциональную активность рецепторов непосредственно в эндометрии, яичниках или другой ткани.

Состав исследования

• ESR1 XbaI, rs9340799 — полиморфизм первого интрона ESR1 , расположенный рядом с PvuII rs2234693. Оба варианта часто наследуются совместно и формируют распространённые гаплотипы гена эстрогенового рецептора, поэтому их сочетание позволяет характеризовать наследственную структуру регуляторной области ESR1 .
• ESR1 PvuII, rs2234693 — вариант первого интрона ESR1 , расположенный в области, участвующей в регуляции экспрессии гена. Этот полиморфизм наиболее подробно изучен среди включённых в панель вариантов ESR1 в связи с различиями овариального ответа при контролируемой гормональной стимуляции.
• ESR1 BtgI, rs2228480, c.1782G>A (p.Thr594=) — синонимичный вариант восьмого экзона ESR1 . Нуклеотидная замена не изменяет аминокислоту в положении 594 эстрогенового рецептора и используется как дополнительный маркер наследственной вариабельности гена. Его синонимичная природа подтверждается ClinVar.
• PGR PROGINS — наследственный вариант PGR , классически представленный Alu-вставкой в интроне 7, которая находится в тесном сцеплении с rs1042838 (Val660Leu) и rs1042839 (His770His). Экспериментальные исследования связывают PROGINS с изменением стабильности транскрипта и функциональных свойств прогестеронового рецептора, включая различия ответа на прогестиновый сигнал.
• PGR rs608995 — вариант 3′-области гена PGR , который характеризует дополнительную наследственную вариабельность локуса прогестеронового рецептора. Он изучался в ассоциативных исследованиях гормонозависимых состояний и рассматривается отдельно от функционального комплекса PROGINS.

Клиническое значение

В репродуктивной медицине полиморфизмы ESR1 PvuII и XbaI изучаются в связи с индивидуальными различиями ответа яичников на контролируемую овариальную стимуляцию. Эстрогеновый сигнал участвует в росте фолликулов и функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, поэтому вариабельность рецептора рассматривается как один из наследственных факторов, способных изменять реакцию яичников на гормональную стимуляцию. Наиболее последовательная связь обнаружена для PvuII rs2234693: объединённые данные 2026 года показали различия вероятности недостаточного овариального ответа между отдельными генотипами, тогда как результаты для XbaI rs9340799 характеризуются выраженной неоднородностью между исследованиями. Эти полиморфизмы отражают один из генетических компонентов вариабельности овариального ответа; современные рекомендации по стимуляции яичников основывают его прогнозирование прежде всего на клинических параметрах, АМГ и количестве антральных фолликулов. 
Варианты PGR характеризуют наследственную вариабельность прогестеронового рецептора, через который прогестерон регулирует функциональную перестройку эндометрия после овуляции. Наиболее изученным функциональным вариантом панели является PROGINS: входящие в этот гаплотип изменения связаны с особенностями образования и активности рецептора, поэтому его носительство позволяет установить генетически обусловленный вариант прогестеронового рецепторного пути. Rs608995 характеризует другой участок PGR и дополняет генотипирование локуса, однако для него не установлена самостоятельная способность прогнозировать чувствительность тканей к прогестерону или эффективность прогестагенной терапии. 
Совместное определение вариантов ESR1 и PGR позволяет получить постоянный генетический профиль двух рецепторных систем, последовательно участвующих в гормональной регуляции репродуктивной функции. Такой профиль сохраняется в течение жизни и может использоваться как дополнительная генетическая характеристика при расширенном обследовании нарушений репродуктивной функции и анализе индивидуальных особенностей гормонального ответа. Для пяти включённых в панель полиморфизмов не разработаны общепринятые клинические алгоритмы, по которым на основании генотипа самостоятельно устанавливают диагноз, выбирают препарат или определяют его дозу; результат интерпретируется вместе с гормональными, ультразвуковыми и клиническими данными.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток лейкоциты периферической крови могут иметь генотип донора, поэтому исследование ДНК, выделенной из крови, способно определить варианты ESR1 и PGR донорского происхождения. Для установления собственного наследственного генотипа пациента в такой ситуации требуется биоматериал, содержащий его собственные клетки. Фаза менструального цикла, беременность, уровень эстрадиола и прогестерона, приём гормональных препаратов, питание и время суток исследуемые варианты ДНК не изменяют и на результат генотипирования не влияют.