Цитохром CYP2C9: фармакогенетический анализ CYP2C92 и CYP2C93

Исследование определяет генетические варианты CYP2C9*2, c.430C>T (rs1799853) и CYP2C9*3, c.1075A>C (rs1057910), влияющие на активность фермента CYP2C9. Этот фермент семейства цитохрома P450 участвует в метаболизме ряда лекарственных препаратов, поэтому генетически обусловленное снижение его активности может приводить к замедленной биотрансформации лекарственного вещества, увеличению его системной экспозиции и изменению риска дозозависимых нежелательных реакций. Исследование используется в фармакогенетике для оценки индивидуальных особенностей ответа на препараты, клинически значимо метаболизируемые CYP2C9. Ген CYP2C9 преимущественно экспрессируется в печени. Вариант CYP2C9*2, c.430C>T приводит к аминокислотной замене Arg144Cys и снижает функцию фермента. Вариант CYP2C9*3, c.1075A>C сопровождается заменой Ile359Leu и оказывает более выраженное влияние на его активность. Клиническое значение обнаруженных вариантов зависит от конкретного лекарственного средства, поскольку вклад CYP2C9 в его метаболизм различается.

Клиническое значение

При назначении препаратов, фармакокинетика которых существенно зависит от CYP2C9 , исследование позволяет выявить варианты *2 и 3 и оценить связанную с ними степень снижения ферментативной активности. В пределах исследуемых вариантов сочетания **CYP2C9 1/*2, *1/3 и 2/2 соответствуют промежуточному метаболическому фенотипу, а **CYP2C9 2/*3 и 3/3 характеризуются значительно более низкой активностью и относятся к фенотипу медленного метаболизатора. Полученный результат учитывают вместе с особенностями конкретного препарата, сопутствующей терапией и другими факторами, влияющими на его фармакокинетику.  
При планировании терапии сипонимодом генотип CYP2C9 имеет непосредственное значение для возможности применения препарата и выбора поддерживающей дозы. Сипонимод преимущественно метаболизируется CYP2C9, поэтому снижение активности фермента существенно увеличивает его экспозицию. Генотип **CYP2C93/3 является противопоказанием к применению сипонимода, а при сочетаниях *1/*3 и *2/*3 используется сниженная поддерживающая доза. Определение вариантов CYP2C92 и CYP2C9 3 поэтому применяется перед началом терапии сипонимодом у пациентов с рассеянным склерозом.
При терапии варфарином CYP2C9 участвует в метаболизме фармакологически более активного S-варфарина. Носителям функционально сниженных вариантов может требоваться меньшая поддерживающая доза, а достижение стабильного антикоагуляционного эффекта может занимать больше времени и сопровождаться повышенным риском чрезмерной антикоагуляции и кровотечения. Генотип CYP2C9 является одной из составляющих индивидуального ответа на варфарин, поэтому дозу определяют с учётом других генетических и клинических факторов. 
При применении фенитоина функционально сниженные варианты CYP2C9 могут способствовать накоплению препарата и повышению вероятности дозозависимой токсичности. Наиболее выраженные изменения ожидаются при фенотипе медленного метаболизатора, включая сочетания *2/*3 и *3/*3. Фармакогенетический результат используют вместе с клиническим ответом и контролем концентрации препарата при подборе поддерживающей терапии. 
Для некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов , включая целекоксиб, флурбипрофен, ибупрофен и лорноксикам, генетически сниженная активность CYP2C9 может увеличивать лекарственную экспозицию. Выраженность эффекта различается между препаратами и генотипами, поэтому рекомендации по начальной дозе или выбору альтернативного средства зависят от конкретного НПВП и предполагаемого метаболического фенотипа.  
При применении некоторых производных сульфонилмочевины , включая глибенкламид и глимепирид, сниженная активность CYP2C9 может замедлять метаболизм препарата и увеличивать лекарственную экспозицию. Этот фактор может учитываться при повторных эпизодах гипогликемии или необычно выраженном сахароснижающем эффекте стандартных доз. Клиническое значение генотипа в этой группе препаратов менее определённо, чем для варфарина, фенитоина или сипонимода, поэтому результат рассматривают вместе с дозой препарата, функцией почек, режимом питания и другими причинами гипогликемии.

Отсутствие CYP2C92 и CYP2C9 3 означает, что два исследуемых варианта снижения активности фермента не выявлены. Ген CYP2C9 имеет другие функционально значимые аллели, которые данное исследование не определяет, поэтому отрицательный результат не исключает все генетические причины изменённого метаболизма препаратов. При необычной реакции на лекарственное средство результат оценивают с учётом состава выполненного генетического исследования.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может соответствовать генотипу донора. Перенесённую трансплантацию необходимо учитывать при выборе биологического материала для определения наследственных вариантов CYP2C9.