Цитохром P450 2C19 (CYP2C19): фармакогенетический анализ CYP2C192, CYP2C193 и CYP2C19*17

Исследование определяет генетические варианты CYP2C192, CYP2C19 3 и CYP2C19*17, влияющие на активность фермента цитохрома P450 2C19. CYP2C19 преимущественно экспрессируется в печени и участвует в метаболизме ряда лекарственных препаратов, включая клопидогрел, ингибиторы протонной помпы и некоторые антидепрессанты. Генетически обусловленное снижение или повышение активности фермента может изменять лекарственную экспозицию и клинический ответ, поэтому исследование используется в фармакогенетике при выборе и коррекции терапии. Клинические последствия изменения активности CYP2C19 зависят от конкретного лекарственного средства. Для препаратов, которые инактивируются этим ферментом, снижение его активности может замедлять метаболизм и увеличивать системную экспозицию. Для пролекарств, которым CYP2C19 необходим для образования активного метаболита, снижение активности фермента может уменьшать образование действующего соединения и ослаблять терапевтический эффект. Сочетание унаследованных вариантов позволяет определить предполагаемый метаболический фенотип CYP2C19 и оценить его значение применительно к конкретной лекарственной терапии.

Состав исследования

• CYP2C19*2 , c.681G>A, rs4244285, аллель без функции;
• CYP2C19*3 , c.636G>A, rs4986893, аллель без функции;
• CYP2C19*17 , c.-806C>T, rs12248560, аллель с увеличенной функцией.

Клиническое значение

Сочетание аллелей CYP2C19 определяет предполагаемую генетически обусловленную активность фермента. В пределах исследуемых вариантов сочетание *1/*1 соответствует нормальному метаболизатору, *1/*17 быстрому, *17/*17 ультрабыстрому. Генотипы *1/*2, *1/*3, *2/*17 и *3/*17 соответствуют промежуточному метаболизатору, а наличие двух аллелей без функции, например *2/*2, *2/*3 или *3/*3, соответствует медленному метаболизатору. Клиническое значение установленного фенотипа определяется ролью CYP2C19 в активации или инактивации конкретного препарата. 
При терапии клопидогрелом CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита, обеспечивающего антиагрегантный эффект препарата. У промежуточных и медленных метаболизаторов образование активного соединения снижается, что может сопровождаться менее выраженным подавлением активности тромбоцитов и уменьшением эффективности терапии. Наибольшее клиническое значение этот механизм имеет при остром коронарном синдроме и после чрескожного коронарного вмешательства, когда недостаточная антиагрегантная активность повышает риск повторных ишемических осложнений и тромбоза стента. Генотипирование CYP2C19 позволяет выявить пациентов, для которых может рассматриваться применение альтернативного ингибитора P2Y12. 
При планировании терапии вориконазолом активность CYP2C19 влияет на скорость метаболизма препарата и его концентрацию в крови. У быстрых и ультрабыстрых метаболизаторов экспозиция вориконазола может быть недостаточной для устойчивого противогрибкового эффекта, тогда как у медленных метаболизаторов повышенная экспозиция увеличивает вероятность токсичности. Генотип CYP2C19 учитывают при выборе противогрибковой терапии и сопоставляют с результатами терапевтического лекарственного мониторинга, особенно при лечении тяжёлых инвазивных грибковых инфекций. 
При применении ингибиторов протонной помпы , включая омепразол, лансопразол и пантопразол, CYP2C19 участвует в их метаболической инактивации. У медленных метаболизаторов системная экспозиция препаратов обычно выше, а подавление кислотной секреции может быть более выраженным и продолжительным. Быстрый и ультрабыстрый метаболизм способен снижать лекарственную экспозицию и эффективность стандартной терапии. Это особенно важно в схемах эрадикации Helicobacter pylori и при других состояниях, где результат лечения зависит от устойчивого подавления желудочной кислотопродукции. 
При терапии циталопрамом, эсциталопрамом и сертралином активность CYP2C19 влияет на лекарственную экспозицию и вероятность достижения терапевтического ответа. Быстрый или ультрабыстрый метаболизм может сопровождаться снижением концентрации препарата и недостаточной эффективностью стандартной терапии, тогда как медленный метаболизм увеличивает экспозицию и вероятность дозозависимых нежелательных реакций. Результат генотипирования особенно полезен при недостаточном эффекте лечения или выраженных побочных реакциях на стандартные дозы. 
Для амитриптилина CYP2C19 участвует в превращении исходного препарата в активный метаболит нортриптилин, а дальнейший метаболизм существенно зависит от CYP2D6. Поэтому фармакогенетическую интерпретацию амитриптилина проводят с учётом обоих ферментов. Изолированный результат CYP2C19 характеризует только одну часть его метаболического пути и наиболее информативен в составе более полной фармакогенетической оценки.

Отсутствие CYP2C192, CYP2C19 3 и CYP2C19*17 означает, что три исследуемых функционально значимых варианта не выявлены. Ген CYP2C19 имеет дополнительные аллели со сниженной, отсутствующей или изменённой функцией, которые данная панель не определяет. Поэтому отрицательный результат характеризует только исследуемые варианты и не исключает другие генетические причины необычного метаболизма лекарственных препаратов. Это ограничение особенно важно при выраженной или нетипичной реакции на лекарственное средство, которая не соответствует ожидаемому эффекту по результатам генотипирования

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК клеток периферической крови может соответствовать генотипу донора. Перенесённую трансплантацию необходимо учитывать при выборе биологического материала для генотипирования CYP2C19.