CHEK2 и NBS1/NBN при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и семейном онкологическом анамнезе (без описания врачом-генетиком)

Анализ выявляет в генах CHEK2 и NBS1 (NBN) три частые патогенные мутации, актуальные для российской популяции: c.1100delC и IVS2+1G>A в гене CHEK2 и c.657del5 в гене NBS1. Оба гена кодируют белки системы репарации повреждений ДНК и относятся к генам умеренной пенетрантности. Это значит, что наследование патогенного варианта повышает риск развития рака в течение жизни, но не делает его неизбежным: реализация риска зависит от семейного анамнеза, образа жизни, гормонального и репродуктивного фона, а также сочетания с другими генетическими вариантами. Главное клиническое применение анализа — выявление наследственной предрасположенности к раку молочной железы у пациенток с отягощённым семейным анамнезом, у которых исследование высокопенетрантных генов BRCA1 и BRCA2 не выявило патогенных вариантов. Анализ часто назначают как дополнительный этап генетического обследования: при сохранной отягощённости семейного анамнеза наследственная предрасположенность может быть связана с другими генами, в том числе с CHEK2 и NBS1. Положительный результат позволяет уточнить программу наблюдения, обсудить с пациенткой риски и провести каскадное обследование родственников.

Клиническое значение

Около 5–10% случаев рака молочной железы связаны с наследственной предрасположенностью, и основная их доля приходится на мутации высокопенетрантных генов BRCA1 и BRCA2. У пациенток с отрицательным результатом тестирования BRCA, но при этом с отягощённым семейным анамнезом, наследственная предрасположенность может быть обусловлена мутациями в генах умеренной пенетрантности — CHEK2 и NBS1. По уровню индивидуального риска эти гены принципиально отличаются от BRCA-ассоциированного синдрома: их выявление не означает диагноза, не предсказывает развитие заболевания с определённостью и не служит автоматическим основанием для профилактической мастэктомии или оофорэктомии. Тест позволяет уточнить общий профиль наследственного риска и подобрать индивидуальную программу наблюдения, особенно когда у пациентки уже есть отягощённый семейный анамнез и нужен ответ на вопрос, продолжать ли поиск наследственной причины после отрицательного BRCA-результата.

В гене CHEK2 тест охватывает две клинически значимые мутации — c.1100delC и IVS2+1G>A; обе нарушают функцию белка-регулятора клеточного цикла и одинаково интерпретируются как патогенные. Носительство любой из них связано с умеренно повышенным риском рака молочной железы у женщин и, в меньшей степени, рака предстательной железы у мужчин. Связь с другими опухолями (рак яичников, колоректальный рак, рак щитовидной железы) изучается, но доказательная база остаётся неоднородной, и эти ассоциации не входят в число основных оснований для назначения теста. У женщин-носительниц патогенного варианта CHEK2 программа наблюдения за молочными железами подбирается с учётом семейного анамнеза и индивидуального расчёта риска: она может включать более раннее начало маммографии и магнитно-резонансной томографии молочных желёз. У пациенток с уже установленным раком молочной железы носительство CHEK2-мутации учитывают при оценке риска развития второго первичного рака и подборе программы наблюдения; стандартное противоопухолевое лечение в большинстве случаев проводится без изменений только из-за CHEK2-статуса, поскольку универсальных протоколов адаптации терапии не существует.

В гене NBS1 тест охватывает одну мутацию (c.657del5), известную как славянская founder-мутация с распространённостью 0,5–0,7% среди людей славянского происхождения и минимальной встречаемостью в других этнических группах. Клиническая значимость результата зависит от того, в каком состоянии выявлена мутация. Гомозиготное (биаллельное) носительство c.657del5 проявляется уже в детском возрасте как синдром Ниймегена — врождённое заболевание с микроцефалией, иммунодефицитом, повышенной чувствительностью клеток к ионизирующему излучению и крайне высоким риском лимфоидных опухолей; такие пациенты требуют наблюдения у генетика, иммунолога и онколога. Гетерозиготное носительство c.657del5 связывают с умеренно повышенным риском рака молочной железы у взрослых женщин, однако доказательная база этой связи остаётся неоднородной: ранние исследования в славянских популяциях подтверждали ассоциацию, тогда как современные мета-анализы и экспертная курация ClinGen считают её недостаточно доказанной для безусловных клинических рекомендаций. Поэтому у гетерозиготных носителей c.657del5 тактика наблюдения формируется индивидуально с учётом семейного анамнеза и заключения медицинского генетика; сам факт носительства не служит противопоказанием к стандартным методам диагностики и лечения, включая лучевую диагностику и лучевую терапию по показаниям.

Результат теста интерпретируют только в сочетании с семейным анамнезом и клинической картиной. Выявление патогенной мутации в гетерозиготном состоянии — это маркёр повышенного риска, а не диагноз: реализация риска зависит от множества факторов и сильно различается у разных пациенток. Положительный результат позволяет определить план наблюдения, обсудить с пациенткой возможности профилактики и провести каскадное обследование кровных родственников первой и второй степени родства, а также служит основанием для генетического консультирования при планировании беременности. Объём профилактических мероприятий, включая обсуждение хирургических методов, для умеренно-пенетрантных генов принимается индивидуально и не приравнивается к стандартам, действующим при BRCA-ассоциированных синдромах.

Анализ выявляет только три самых частых патогенных варианта генов CHEK2 и NBS1; полное секвенирование генов и поиск других патогенных вариантов в их составе данным исследованием не выполняется. Отрицательный результат не исключает наследственную предрасположенность к раку молочной железы: при сохранной отягощённости семейного анамнеза и отрицательном результате тестирования BRCA1, BRCA2, CHEK2 и NBS1 показано расширенное генетическое обследование с использованием мультигенной NGS-панели, охватывающей высоко- и умереннопенетрантные гены наследственного рака (PALB2, ATM, BARD1, RAD51C, RAD51D и другие). Решение о направлении на расширенное обследование принимает медицинский генетик с учётом полноты семейного анамнеза и клинической ситуации пациентки.

Что влияет на результат анализа

Перенесённая аллогенная трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток может искажать результат генетического теста, выполняемого по крови, поскольку клетки крови после трансплантации могут иметь донорский генотип; в этой ситуации лечащий врач выбирает альтернативный биоматериал или интерпретирует результат с учётом анамнеза. Результат генетического теста сохраняется на протяжении всей жизни и не требует повторного выполнения.