Цереброокулофациоскелетный синдром (мутация гена ERCC6)

Ген ERCC6 кодирует белок CSB, участвующий в восстановлении повреждённой ДНК, сопряжённом с транскрипцией. Когда РНК-полимераза, считывающая активный ген, останавливается на повреждённом участке, белок CSB распознаёт эту остановку и привлекает ферменты, вырезающие дефектный фрагмент и восстанавливающие исходную последовательность. При биаллельных мутациях ERCC6 (когда изменены обе копии гена, унаследованные от каждого из родителей) клетки теряют способность возобновлять транскрипцию после повреждения ДНК. Наиболее уязвимы ткани с высокой метаболической активностью и ограниченной способностью к обновлению: развивающийся мозг, хрусталик, сетчатка. Спектр заболеваний, связанных с ERCC6, включает синдром Коккейна типа B и цереброокулофациоскелетный синдром (COFS), самую тяжёлую форму этого спектра с внутриутробным началом. Исследование выявляет патогенные варианты гена ERCC6 в ДНК пациента.

Цереброокулофациоскелетный синдром проявляется уже при рождении: врождённая микроцефалия, катаракта или микрофтальмия, артрогрипоз (множественные контрактуры суставов), выраженная задержка роста, характерные черты лица с запавшими глазами и микрогнатией, в дальнейшем прогрессирующее поражение нервной системы. Такая комбинация признаков встречается и при других состояниях, включая хромосомные аномалии и синдромы врождённой акинезии плода, поэтому клинический диагноз нуждается в молекулярном подтверждении. Выявление двух патогенных вариантов ERCC6 подтверждает диагноз, устанавливает конкретную генетическую форму заболевания и завершает диагностический поиск, избавляя ребёнка от дополнительных инвазивных обследований. Синдром генетически неоднороден: сходную картину вызывают также биаллельные мутации генов ERCC1, ERCC2 и ERCC5, поэтому отсутствие изменений в ERCC6 при характерных клинических признаках служит основанием для расширенного генетического поиска. Поскольку мутации этого же гена вызывают синдром Коккейна типа B, результат интерпретируется вместе с клинической картиной: тяжесть врождённых проявлений, прежде всего наличие катаракты и артрогрипоза при рождении, отличает COFS от более мягких форм спектра.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: родители больного ребёнка, как правило, являются здоровыми носителями по одной мутантной копии гена, и риск повторения болезни в каждой следующей беременности составляет 25%. Установление конкретных семейных мутаций позволяет подтвердить носительство у родителей, обследовать других родственников репродуктивного возраста и планировать пренатальную или преимплантационную диагностику при последующих беременностях. Эти данные ложатся в основу медико-генетического консультирования семьи и остаются актуальными для неё независимо от исхода заболевания у пробанда.