Частичный анализ гена ASS (цитруллинемия)

Частичный анализ гена ASS (цитруллинемия) выявляет наиболее частые патогенные варианты гена ASS1 , кодирующего аргининосукцинатсинтетазу. Этот фермент работает в печени на третьем этапе цикла мочевины: он соединяет цитруллин с аспартатом, образуя аргининосукцинат, и тем самым обеспечивает превращение токсичного аммиака в мочевину. Когда обе копии гена несут патогенные варианты (заболевание наследуется аутосомно-рецессивно), активность фермента резко снижается. Цитруллин перестает утилизироваться и накапливается в крови и моче, а обезвреживание аммиака блокируется. В результате развивается цитруллинемия I типа: у новорожденных с классической формой в первые дни жизни нарастает гипераммониемия с вялостью, отказом от еды, рвотой, судорогами и угнетением сознания. Существуют и более мягкие формы с поздним началом, при которых остаточная активность фермента частично сохранена.

Исследование назначается для подтверждения диагноза цитруллинемии I типа на молекулярном уровне. Чаще всего поводом служит повышенный уровень цитруллина, выявленный при неонатальном скрининге, или гипераммониемия у новорожденного с характерными изменениями аминокислотного профиля. Обнаружение патогенных вариантов в обеих копиях гена подтверждает диагноз и объясняет биохимические отклонения, что служит основанием для раннего начала лечения: диеты с ограничением белка и терапии, направленной на связывание и выведение азота. Своевременное молекулярное подтверждение особенно важно у младенцев, у которых каждый эпизод гипераммониемии повреждает головной мозг. Результат также используется при обследовании семьи: он позволяет установить носительство у родителей и родственников и провести целенаправленную пренатальную диагностику при последующих беременностях, когда патогенные варианты в семье уже известны.

При интерпретации учитывается, что анализируются только отдельные участки гена, где сосредоточены частые мутации. Отсутствие вариантов в исследованных фрагментах при типичной биохимической картине не снимает диагноз, поскольку часть мутаций расположена вне анализируемых областей; в такой ситуации результат сопоставляется с уровнями цитруллина, аммиака и клиническими данными. Обнаружение варианта только в одной копии гена соответствует носительству либо указывает на второй, не попавший в зону анализа вариант, и различить эти ситуации помогает биохимический фенотип пациента. Повышение цитруллина встречается и при цитруллинемии II типа, связанной с дефицитом цитрина и мутациями другого гена; выявление патогенных вариантов ASS1 позволяет разграничить эти два заболевания, которые требуют разной лечебной тактики.