Частая мутация в гене BTD (недостаточность биотинидазы)

Анализ на недостаточность биотинидазы (мутация в гене BTD) - это генетическое исследование, направленное на выявление врождённого нарушения обмена веществ, связанного с нарушением переработки витамина H (биотина). Дефицит фермента биотинидазы препятствует высвобождению биотина из пищевых источников и переработке его в активную форму, что приводит к серьёзным метаболическим сбоям. Ген BTD кодирует фермент биотинидазу, участвующий в процессах энергетического обмена, функционирования нервной системы и кожи. Мутации в этом гене приводят к снижению или полному отсутствию активности фермента, что проявляется в раннем возрасте судорогами, кожными высыпаниями, алопецией, нарушением слуха и зрения.

Для выявления мутаций производится анализ 2-го экзона гена BTD и прилежащих интронных областей. Одной из наиболее частых «тяжёлых» является мутация c.98_104delGCGGCTGinsTCC приводящая к полному отсутствию активности фермента биотинидазы. При этой мутации позициях с 98 по 104 в кодирующей последовательности ДНК гена происходит делеция (удаление) 7 нуклеотидов GCGGCTG, а на место этого удаления происходит вставка трех нуклеотидов TCC. В результате синтезируется сильно укороченный, абсолютно нефункциональный фермент биотинидазы, который быстро разрушается в клетке. Если ребенок наследует две такие мутации (по одной от каждого родителя - гомозиготное состояние), или одну такую и другую тяжелую мутацию (компаунд-гетерозиготное состояние), у него развивается глубокая(профундная) форма дефицита фермента - самая тяжелая форма заболевания. Без лечения это приводит к тяжелым неврологическим последствиям, судорогам, проблемам с дыханием, кожными поражениями, потерей слуха и зрения, и может быть фатальным. С лечением (пожизненный прием высоких доз биотина) последствия полностью предотвратимы, и ребенок развивается нормально.

В отличие от тяжелой профундной формы заболевания миссенс-мутации чаще ассоциированы с остаточной активностью фермента и частичной формой дефицита. Например при варианте c.1330G>C (p.D444H) происзодит замена аминокислоты аспарагиновой кислоты (D) на гистидин (H) в позиции 444, которая приводит к снижению активности фермента биотинидазы и частичному дефициту биотина. Активность фермента составляет 10-30% что позволяет поддерживать базовый уровень биотина. Однако в случае стрессовых ситуаций или усиленных потребностей организма, таких как инфекция или травма, эта активность может оказаться недостаточной, что приводит к симптомам дефицита.

Кожные проявления в виде легкого дерматита, экземы, шелушения кожи.
Себорейные изменения кожи головы, зуд, возможны высыпания на лице и вокруг рта.
Периодическое воспаление слизистых оболочек (например, конъюнктивит).
Неврологические симптомы в виде умеренной мышечной гипотонии (незначительно пониженный тонус мышц), легкие когнитивные или поведенческие изменения, такие как повышенная утомляемость, дефицит внимания, снижение концентрации. В редких случаях могут наблюдаться легкие судороги, особенно если p.D444H сочетается с другой более серьезной мутацией, так как снижение биотина приводит к дефициту нейротрансмиттеров, участвующих в работе мозга.
Метаболические нарушения: возможны эпизоды лёгкой ацидемии, вызванной недостаточным участием биотина в глюконеогенезе и небольшие отклонения в уровнях метаболитов (например, метилмалоновой кислоты), если уровень биотина сильно снижен в условиях стресса.
Проблемы с волосами и ногтями проявляются в виде ломкости волос, в редких случаях наблюдается умеренное выпадение волос (диффузная алопеция). Ломкость и расслоение ногтей - одно из характерных проявлений дефицита биотина, которое может наблюдаться при гомозиготном p.D444H или при сочетании p.D444H с более тяжелой мутацией.