Болезнь Вильсона-Коновалова, ген ATP7B ч.м.

Ген ATP7B кодирует медьтранспортирующую АТФазу, которая работает главным образом в клетках печени. Этот белок выполняет две задачи: встраивает медь в церулоплазмин, основной транспортный белок меди в крови, и выводит её избыток с желчью. При болезни Вильсона–Коновалова обе копии гена несут повреждающие мутации (наследование аутосомно-рецессивное), транспорт меди нарушается, и металл постепенно накапливается сначала в печени, а затем в головном мозге, роговице и почках. Накопление меди проявляется хроническим гепатитом и циррозом, двигательными и психическими расстройствами, кольцами Кайзера–Флейшера на роговице. Исследование выявляет в ДНК, выделенной из крови, частые мутации гена ATP7B, в первую очередь вариант p.His1069Gln (H1069Q), самый распространённый у пациентов европейского происхождения, на долю которого приходится значительная часть всех мутантных аллелей.

Обнаружение двух патогенных вариантов подтверждает диагноз болезни Вильсона–Коновалова на молекулярном уровне независимо от стадии заболевания и текущего состояния обмена меди. Это ценно при стёртых и атипичных формах, когда уровень церулоплазмина пограничный, а экскреция меди с мочой трактуется неоднозначно: генетический результат входит в международные диагностические критерии (лейпцигскую шкалу) и позволяет установить диагноз без биопсии печени. Раннее молекулярное подтверждение служит основанием для назначения терапии, выводящей медь (хелатирующие препараты, соли цинка), до развития необратимого поражения печени и нервной системы. Выявление одного патогенного варианта означает носительство либо сочетание с редкой мутацией второго аллеля; при клинических и биохимических признаках болезни такой результат, как и полное отсутствие частых мутаций, служит основанием для поиска редких вариантов по всей последовательности гена, поскольку панель включает наиболее распространённые, но не все описанные мутации ATP7B.

Второе самостоятельное применение теста связано с обследованием семьи пациента. У родных братьев и сестёр больного вероятность унаследовать оба мутантных аллеля составляет 25%, поэтому анализ на известные в семье мутации позволяет выявить заболевание на досимптомной стадии, когда лечение наиболее эффективно, и одновременно отличить будущих пациентов от здоровых носителей одной мутации. Результат генетического исследования не меняется в течение жизни, его достаточно определить один раз; он также учитывается при планировании семьи, если оба партнёра являются носителями патогенных вариантов ATP7B.