Болезнь Вильсона-Коновалова, экзом

Болезнь Вильсона–Коновалова развивается из-за мутаций в гене ATP7B , который кодирует медь-транспортирующую АТФазу печёночных клеток. Этот белок выполняет две задачи: встраивает медь в церулоплазмин и выводит её избыток с желчью. Когда обе копии гена повреждены, медь накапливается сначала в печени, а затем в свободной форме поступает в кровь и откладывается в головном мозге, роговице (кольца Кайзера–Флейшера) и почках. Так формируется характерное сочетание поражения печени, двигательных и психических нарушений, которое может проявиться и в детстве, и после 30–40 лет. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно, а спектр повреждающих мутаций насчитывает сотни вариантов, разбросанных по всему гену. Исследование экзома охватывает кодирующие участки генома и позволяет прицельно проанализировать всю последовательность ATP7B , определив конкретные варианты у пациента. Результат отражает врождённые особенности ДНК, поэтому анализ выполняется один раз в жизни.

Обнаружение двух патогенных вариантов ATP7B на разных копиях гена подтверждает диагноз болезни Вильсона–Коновалова, в том числе на доклинической стадии. Генетическое подтверждение особенно ценно, когда биохимические показатели дают противоречивую картину: церулоплазмин может быть снижен при других болезнях печени и белковой недостаточности, а при воспалении и беременности, напротив, повышается и маскирует дефицит; экскреция меди с мочой у части пациентов на ранней стадии остаётся в пределах нормы. Молекулярный анализ разрешает такие сомнения на уровне первопричины заболевания и входит в действующие диагностические критерии. Подтверждённый диагноз служит основанием для назначения пожизненной терапии хелаторами меди и препаратами цинка, а её раннее начало предотвращает необратимое поражение печени и нервной системы.

Второе устоявшееся применение теста заключается в обследовании родственников пациента с установленным диагнозом. Братья и сёстры больного имеют 25-процентный риск заболевания, и поиск семейных мутаций выявляет носителей одного варианта и людей с двумя вариантами до появления симптомов, когда лечение наиболее эффективно. При интерпретации учитывается ряд особенностей. Один найденный патогенный вариант чаще всего означает здоровое носительство, однако при убедительной клинической и биохимической картине допускает, что второй вариант расположен вне анализируемых участков (в глубине интронов) или представляет собой крупную перестройку гена, которую секвенирование кодирующих областей выявляет не всегда. Варианты с неопределённой клинической значимостью сопоставляются с уровнем церулоплазмина, медью мочи и клинической картиной, и только такая совокупная оценка определяет дальнейшую тактику.