Болезнь Помпе (ген GAA)

Болезнь Помпе (также известная как гликогеноз II типа) - это редкое наследственное нервно-мышечное заболевание, относящееся к группе болезней накопления. Патология относится к группе лизосомных болезней и характеризуется прогрессирующим поражением мышечной ткани, что приводит к тяжелой инвалидизации и, при отсутствии своевременной терапии, к летальному исходу. Вызвается дефицитом или полным отсутствием фермента кислой альфа-глюкозидазы (Каг), кодирующимся геном GAA, который расположен на длинном плече 17-й хромосомы (17q25.2–q25.3). В результате мутаций в гене GAA происходит накопление гликогена в лизосомах, преимущественно в скелетных мышцах, сердце и печени. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Это означает, что для манифестации болезни ребенок должен получить по одной дефектной копии гена от каждого из родителей, которые являются бессимптомными носителями.

Механизм возникновения, клинические формы и симптоматика болезни Помпе

Ключевым звеном патогенеза является внутрилизосомальное накопление нерасщепленного гликогена. В норме гликоген служит энергетическим резервом, однако при дефиците кислой α-глюкозидазы он становится токсичным субстратом. Лизосомы переполняются, увеличиваются в размерах и в конечном итоге разрываются, происходит выброс лизосомальных ферментов в цитоплазму и запускается каскад аутофагических процессов с последующим некрозом мышечных волокон. Особенно чувствительны к этому процессу клетки сердечной мышцы (кардиомиоциты) и скелетной мускулатуры. В нервной системе накопление гликогена происходит в мотонейронах спинного мозга и ядрах ствола головного мозга, что усугубляет мышечную слабость. Со временем мышечная ткань замещается соединительной и жировой, развиваются необратимые атрофические изменения.

В клинической практике выделяют две основные формы заболевания, различающиеся по возрасту манифестации и скорости прогрессирования.
1. Младенческая (классическая) форма - самый тяжелый и злокачественный вариант течения, симптомы появляются в первые месяцы жизни ребенка, часто до полугода. Клиническая картина включает:
   Кардиомегалию и кардиомиопатию со значительно увеличенным сердцем в размерах, стенки желудочков утолщаются, развивается сердечная недостаточность. На рентгенограмме тень сердца может занимать большую часть грудной клетки.
   Диффузную мышечную гипотонию - синдром «вялого ребенка». Младенец плохо держит голову, не переворачивается, отмечается снижение спонтанной двигательной активности.
   Респираторные нарушения из-за слабости диафрагмы и межреберных мышц, приводящие к частым пневмониям, одышке и дыхательной недостаточности.
Дополнительно могут наблюдаться макроглоссия (увеличение языка), гепатомегалия (увеличение печени) и трудности с вскармливанием из-за слабости сосательного рефлекса. Без патогенетического лечения летальный исход наступает на первом году жизни, как правило, вследствие сердечной и дыхательной недостаточности.

2. Болезнь Помпе с поздним началом - ювенильная/взрослая форма, при которой заболевание может дебютировать в любом возрасте - от раннего детского (после года) до пожилого. Для этой формы не характерно тяжелое поражение сердца. На первый план выходят симптомы прогрессирующей миопатии, пациенты жалуются на слабость проксимальных мышц конечностей (трудно встать со стула, подняться по лестнице, поднять руки вверх), походка часто становится переваливающейся («утиной»).
Критически важным симптомом является поражение дыхательной мускулатуры, особенно диафрагмы. Дыхательная недостаточность может развиваться исподволь, проявляясь утренними головными болями, дневной сонливостью и одышкой в положении лежа (ортопноэ). У взрослых пациентов респираторные нарушения могут опережать двигательные расстройства, становясь первым признаком болезни.

Интерпретация результатов

Обнаружены две патогенные мутации (по одной в каждой копии гена) - это значит, что диагноз подтвержден, человек унаследовал дефектный ген и от отца, и от матери. Унаследовать можно одинаковую мутацию и от отца, и от матери, а можно унаследовать разные мутации (компаунд-гетерозигота).

Обнаружена одна патогенная мутация - человек является носителем болезни Помпе. Носители, как правило, здоровы и не имеют симптомов, так как одна рабочая копия гена производит достаточное количество фермента. Очень важно сообщить об этом партнеру, в случае если оба партнера являются носителями, есть 25% риск рождения больного ребенка.

Патогенные мутации не обнаружены - при наличии характерных симптомов и снижении активности фермента это может означать, что мутация находится в той части гена, которую не анализировали стандартными методами. Иногда требуются более сложные генетические исследования.

Почему важно пройти исследование

В отличие от многих наследственных заболеваний, болезнь Помпе поддаётся терапии: ферментозаместительное лечение значительно улучшает прогноз, особенно при раннем начале. Генетический анализ позволяет подтвердить диагноз на ранних стадиях, выбрать оптимальную тактику лечения, провести генетическое консультирование семьи, оценить риск рождения ребёнка с заболеванием. 
Основу лечения составляет пожизненная ферментозаместительная терапия (ФЗТ). Пациентам вводят рекомбинантную человеческую кислую α-глюкозидазу (препараты алглюкозидаза альфа, авалглюкозидаза альфа). Экзогенный фермент проникает в клетки, захватывается лизосомами и расщепляет накопленный гликоген. Раннее начало терапии имеет критическое значение, при инфантильной форме своевременное назначение ФЗТ позволяет добиться регресса кардиомегалии и значительно продлить жизнь, при поздней форме лечение стабилизирует мышечную функцию и замедляет прогрессирование дыхательной недостаточности.