Болезнь Крона: гены DLG5, NOD2, OCTN1, OCTN2

Болезнь Крона развивается при сочетании наследственной предрасположенности и внешних факторов: генетические варианты нарушают взаимодействие иммунной системы кишечника с его микрофлорой, и слизистая оболочка отвечает на обычные бактерии хроническим воспалением. Исследование выявляет в ДНК, выделенной из клеток крови, варианты четырёх генов, для которых показана связь с этим заболеванием. Ген NOD2 кодирует внутриклеточный рецептор, распознающий фрагменты бактериальной клеточной стенки в моноцитах и клетках Панета тонкой кишки; его варианты ослабляют распознавание бактерий и выработку защитных пептидов, что нарушает контроль над кишечной микрофлорой. Ген DLG5 кодирует каркасный белок эпителия, поддерживающий контакты между клетками и целостность кишечного барьера. Гены OCTN1 и OCTN2 (SLC22A4 и SLC22A5) кодируют транспортёры карнитина и органических катионов в эпителии кишечника; их варианты входят в область IBD5 на хромосоме 5, ассоциированную с воспалительными заболеваниями кишечника. Генотип не меняется в течение жизни, поэтому анализ выполняется однократно и не зависит от активности воспаления или проводимого лечения.

Из всех известных генетических факторов болезни Крона варианты NOD2 изучены наиболее полно: их носительство повышает риск заболевания в несколько раз, а наличие двух изменённых копий гена увеличивает его многократно. Кроме того, варианты NOD2 ассоциированы с определённым течением болезни: поражением конечного отдела подвздошной кишки, склонностью к формированию сужений (стриктур) и более ранним началом. Вклад DLG5 и области OCTN1/OCTN2 скромнее и подтверждён преимущественно в европейских популяциях, однако сочетание нескольких предрасполагающих вариантов усиливает суммарный риск. Результат исследования выдаётся в виде генотипа по каждому варианту и позволяет оценить наследственную предрасположенность. Такая оценка востребована у людей с отягощённым семейным анамнезом (болезнь Крона у родственников первой линии) и у пациентов с неопределённой картиной хронического воспаления кишечника, когда обнаружение вариантов NOD2 служит дополнительным доводом в пользу болезни Крона при её разграничении с язвенным колитом.

Болезнь Крона относится к многофакторным заболеваниям, поэтому предрасполагающие варианты имеют неполную пенетрантность: большинство их носителей никогда не заболевает, а часть пациентов с подтверждённой болезнью Крона не несёт ни одного из исследуемых вариантов. Диагноз устанавливается по совокупности клинических, эндоскопических и гистологических данных, и генотип сопоставляется с этой картиной как один из её элементов. Обнаружение вариантов у здорового человека означает повышенный риск и служит поводом для внимательного отношения к таким симптомам, как длительная диарея, боли в животе и потеря массы тела. Отрицательный результат снижает вероятность наследственной предрасположенности по исследованным генам, однако оставляет возможным развитие заболевания за счёт других генетических и внешних факторов.