Болезнь Фабри (мутация гена GLA)

Ген GLA кодирует фермент альфа-галактозидазу А, который в лизосомах расщепляет гликосфинголипиды, прежде всего глоботриаозилцерамид. Мутации гена снижают или полностью устраняют активность фермента, и нерасщеплённый субстрат постепенно накапливается в клетках сосудистого эндотелия, почек, сердца, нервной системы и кожи. Так развивается болезнь Фабри: наследственная лизосомная болезнь накопления с поражением многих органов. Ген расположен на X-хромосоме, поэтому у мужчин с патогенной мутацией заболевание проявляется закономерно и обычно тяжелее, а у женщин-носительниц выраженность симптомов варьирует от бессимптомного состояния до развёрнутой картины из-за случайной инактивации одной из X-хромосом. Исследование выявляет мутацию непосредственно в ДНК, выделенной из крови, и потому не зависит от остаточной активности фермента.

Анализ подтверждает диагноз болезни Фабри при клиническом подозрении: жгучих болях и парестезиях в кистях и стопах с детства, сниженном потоотделении, ангиокератомах, характерном помутнении роговицы, а также при гипертрофии левого желудочка, хронической болезни почек с протеинурией или инсульте в молодом возрасте без установленной причины. У мужчин снижение активности альфа-галактозидазы А в крови уже указывает на заболевание, и генетическое исследование фиксирует конкретную мутацию, ответственную за дефицит. У женщин активность фермента нередко остаётся в пределах нормы даже при наличии болезни, поэтому у них анализ гена GLA является необходимым способом подтвердить или отвергнуть диагноз. Обнаруженный вариант помогает уточнить форму заболевания: мутации с полной утратой функции фермента связаны с классическим ранним течением, а варианты с остаточной активностью встречаются при поздних формах с преимущественным поражением сердца или почек. Подтверждённая мутация служит основанием для назначения патогенетического лечения, а её конкретный тип учитывается при выборе тактики: фармакологические шапероны эффективны только при определённых миссенс-вариантах, сохраняющих частичную структуру фермента.

После выявления мутации у пациента исследование используется для каскадного обследования родственников. Поскольку заболевание сцеплено с X-хромосомой, все дочери больного мужчины наследуют мутацию, а дети женщины-носительницы получают её с вероятностью 50%. Целенаправленный поиск семейного варианта позволяет выявить носителей до появления симптомов и начать наблюдение до развития необратимого поражения почек и сердца. При интерпретации учитывается, что часть находок в гене GLA представляет собой варианты с неопределённым клиническим значением или доброкачественные замены, которые снижают активность фермента без развития болезни. В таких случаях результат сопоставляется с клинической картиной, активностью альфа-галактозидазы А и уровнем лизо-глоботриаозилсфингозина, что позволяет отличить истинное заболевание от бессимптомного лабораторного отклонения.