Боковой амиотрофический склероз, C9orf72, частые мутации

C9orf72 представляет собой ген на девятой хромосоме, кодирующий белок, который участвует в регуляции везикулярного транспорта и аутофагии, то есть в системе очистки нервных клеток от повреждённых белков и органелл. В некодирующей области гена расположен короткий повторяющийся фрагмент ДНК из шести нуклеотидов (GGGGCC). В норме число таких повторов невелико, обычно не более двух-трёх десятков. У носителей мутации участок многократно удлиняется, до сотен и тысяч копий; это состояние называется экспансией гексануклеотидных повторов. Расширенный участок повреждает нейроны сразу несколькими путями: снижается выработка нормального белка C9orf72, аномально длинная РНК накапливается в ядрах клеток и связывает необходимые для их работы белки, а с самого расширенного участка синтезируются токсичные дипептидные полимеры. В результате постепенно гибнут двигательные нейроны спинного мозга и коры, а нередко и нейроны лобных и височных долей. Исследование выявляет экспансию в ДНК, выделенной из клеток венозной крови: мутация присутствует во всех клетках организма с рождения и наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому однократного анализа достаточно на всю жизнь.

Экспансия в гене C9orf72 является самой частой из известных генетических причин бокового амиотрофического склероза (БАС). Она обнаруживается примерно у трети или более пациентов с семейной формой заболевания и у 5–10% пациентов без семейного анамнеза, поэтому тестирование целесообразно и при внешне спорадическом БАС. Тот же генетический дефект вызывает лобно-височную деменцию, и у части носителей двигательные нарушения сочетаются с изменениями поведения, личности и речи. Положительный результат у пациента с клинической картиной БАС подтверждает наследственную природу болезни, объясняет сочетание двигательного и когнитивного дефицита в одной семье и завершает генетический поиск причины. Кроме того, установленный генотип служит основанием для включения пациента в клинические исследования препаратов, направленных именно на этот механизм. Отрицательный результат исключает носительство экспансии C9orf72; при сохраняющемся подозрении на наследственную форму причиной могут быть мутации в других генах, связанных с БАС.

Для родственников носителя экспансии результат имеет прямое семейное значение: каждый ребёнок наследует мутацию с вероятностью 50%. Пенетрантность экспансии неполная и зависит от возраста, поэтому носительство означает высокий, но не абсолютный риск развития БАС или лобно-височной деменции, а возраст начала и форма болезни различаются даже внутри одной семьи. Пресимптоматическое тестирование здоровых взрослых родственников проводится добровольно и сопровождается медико-генетическим консультированием, поскольку положительный результат касается заболевания, для которого пока нет профилактического лечения. Знание своего статуса учитывается при планировании семьи и при решении о наблюдении у невролога. У детей носителей тестирование до совершеннолетия не проводится, так как болезнь развивается во взрослом возрасте.