Атрофия зрительного нерва Лебера: частые мутации в митохондриальной и ядерной ДНК

Исследование назначают для подтверждения или исключения наследственной оптической нейропатии Лебера — заболевания, при котором развивается подострая безболезненная потеря центрального зрения, чаще у молодых мужчин. Первые проявления: затуманивание зрения и снижение остроты в центральной части поля зрения сначала на одном глазу, а в среднем через 6 недель на втором; со временем формируется стойкая центральная скотома и атрофия зрительного нерва. Часто в дебюте поражается цветовое зрение, в отдельных случаях присоединяются неврологические симптомы: тремор, атаксия, дистония, судороги, а иногда картина, напоминающая рассеянный склероз. У большинства пациентов заболевание имеет митохондриальное происхождение и передаётся по материнской линии: все дети женщины-носительницы наследуют мутацию, но проявления развиваются не у всех. Существует и другая форма с тем же названием, аутосомно-рецессивная, обусловленная мутацией в ядерном гене DNAJC30 и регистрируемая в Российской Федерации заметно чаще, чем в других популяциях. Анализ показан пациентам с двусторонней оптической нейропатией неясного происхождения, при семейных случаях потери зрения у родственников по материнской линии, для обследования бессимптомных родственников из таких семей при планировании беременности и для своевременной коррекции образа жизни. Раннее выявление мутации определяет тактику ведения и возможность специфической терапии в окне эффективности.

Тест включает семь генетических позиций. Основу панели составляют три первичные мутации митохондриальной ДНК, наиболее типичные для наследственной оптической нейропатии Лебера: m.11778G>A в гене MT-ND4, m.14484T>C в гене MT-ND6 и m.3460G>A в гене MT-ND1. Именно эти варианты объясняют большинство случаев классической митохондриальной формы заболевания и затрагивают белки I комплекса дыхательной цепи митохондрий. Дополнительно исследуются три мутации митохондриальной ДНК, связанные с другими митохондриальными синдромами, при которых также может встречаться оптическая нейропатия: m.3243A>G, m.8344A>G и m.8993T>G. Седьмая позиция анализа — вариант c.152A>G в ядерном гене DNAJC30, связанный с аутосомно-рецессивной LHON/LHON-подобной оптической нейропатией; в Российской Федерации этот вариант в гомозиготном или компаундном состоянии выявляется примерно у 22% пациентов с подтверждённой нейропатией Лебера, что делает его клинически значимой второй причиной заболевания. Такой состав панели позволяет выявить наиболее клинически значимые варианты, но отрицательный результат не исключает редкие митохондриальные и ядерные причины наследственной оптической нейропатии. Материалом служит венозная кровь; генетический статус не меняется в течение жизни, поэтому исследование выполняется однократно.

Клиническое значение

Обнаружение одной из трёх первичных митохондриальных мутаций у пациента с типичной клинической картиной подтверждает диагноз наследственной оптической нейропатии Лебера. У бессимптомного носителя положительный результат означает наследственную предрасположенность, но не обязательное развитие заболевания: пенетрантность неполная, в среднем оптическая нейропатия развивается приблизительно у 50% мужчин и 10–15% женщин-носителей. Возраст манифестации чаще приходится на 15–35 лет, но описаны случаи от раннего детского до пожилого возраста; мужчины заболевают в 3–5 раз чаще женщин. Конкретная мутация влияет на прогноз восстановления зрения: при m.14484T>C спонтанное частичное улучшение зрения наблюдается чаще, при m.11778G>A прогноз наименее благоприятный, m.3460G>A занимает промежуточное положение. Дополнительный параметр результата — соотношение мутантной и нормальной митохондриальной ДНК (уровень гетероплазмии): чаще выявляется гомоплазмическое состояние (мутация во всех копиях митохондриальной ДНК), но возможна и гетероплазмия, при низком уровне которой риск манифестации может быть существенно ниже.

Выявление одной из трёх дополнительных митохондриальных мутаций (m.3243A>G, m.8344A>G, m.8993T>G) свидетельствует не о классической форме нейропатии Лебера, а о другом митохондриальном синдроме, в клинике которого могут присутствовать как оптическая нейропатия, так и иные проявления: при синдроме MELAS это инсультоподобные эпизоды, эпилепсия, лактат-ацидоз; при MERRF миоклоническая эпилепсия и атаксия; при синдроме Лея и NARP — нейропатия, атаксия, пигментная ретинопатия, тяжёлая энцефалопатия у детей. В таких случаях диагноз и тактика смещаются в сторону соответствующего митохондриального заболевания, а пациента направляют к специалисту по митохондриальной патологии. Для всех митохондриальных мутаций характерна особенность наследования: мужчина-носитель не передаёт мутацию потомкам, женщина-носительница передаёт её всем детям, поэтому при положительном результате обоснованно обследование родственников по материнской линии.

Выявление варианта c.152A>G в гене DNAJC30 интерпретируется с учётом зиготности. Если вариант обнаружен в двух копиях у пациента с характерной клинической картиной, результат подтверждает аутосомно-рецессивную DNAJC30-ассоциированную форму оптической нейропатии Лебера. Если вариант выявлен только в одной копии, он указывает на носительство и сам по себе не устанавливает диагноз; при сохраняющемся клиническом подозрении может потребоваться расширенное исследование гена DNAJC30 для поиска второго патогенного варианта. Родители пациента с подтверждённой аутосомно-рецессивной формой, как правило, являются бессимптомными носителями, а риск повторения заболевания у сибсов составляет 25%. Эта форма наследуется иначе, чем митохондриальная LHON, поэтому результат требует отдельного медико-генетического консультирования семьи.

Положительный результат имеет практическое значение для тактики ведения. У пациента с уже развившейся потерей зрения подтверждение мутации позволяет рассмотреть назначение идебенона, препарата коэнзима Q10, одобренного Европейским агентством лекарственных средств (EMA) для лечения нейропатии Лебера; наибольшая эффективность отмечается при начале терапии в течение первого года от появления симптомов. Носителям мутации, как с проявлениями, так и без них, рекомендуется избегать установленных факторов, способных провоцировать манифестацию или ухудшение зрения: курения, чрезмерного употребления алкоголя, выраженных стрессов, ряда лекарственных и токсических воздействий (этамбутол, цианиды и др.). При выявлении мутации у пробанда обоснованно обследование родственников — при митохондриальной форме по материнской линии, при выявлении варианта DNAJC30 обоих родителей и сибсов на носительство.

Отрицательный результат означает, что у пациента не выявлены ни одна из шести проверяемых мутаций митохондриальной ДНК, ни вариант c.152A>G в гене DNAJC30. Это не подтверждает, но и не исключает диагноз нейропатии Лебера: к настоящему времени описано около шестидесяти редких мутаций, способных вызывать это заболевание и не входящих в данную панель. При сохраняющемся клиническом и семейном подозрении следующим шагом обычно становится секвенирование всей митохондриальной ДНК и поиск мутаций в других ядерных генах, связанных с оптической нейропатией; эти исследования выполняются в специализированных центрах. Дифференциальный поиск также включает другие наследственные оптические нейропатии (например, аутосомно-доминантную оптическую атрофию, связанную с геном OPA1), демиелинизирующие заболевания, токсические и пищевые оптические нейропатии, объёмные образования зрительного пути.

Результат исследования сопровождается заключением врача-генетика, в котором перечисляются все семь проверенных позиций с указанием обнаруженных и не обнаруженных вариантов, оценивается клиническая значимость каждой выявленной мутации в контексте анамнеза и формулируются индивидуальные рекомендации. При выявлении первичной митохондриальной мутации это обследование родственников по материнской линии и направление к профильным специалистам; при выявлении варианта DNAJC30 — обследование обоих родителей и сибсов на носительство и оценка риска для будущего потомства; при отрицательном результате обсуждение с лечащим врачом целесообразности расширенного генетического обследования. При необходимости развёрнутой интерпретации в сложных клинических ситуациях рекомендуется очная консультация врача-генетика.

Что влияет на результат анализа

Генетический статус задан при рождении и не изменяется в течение жизни, поэтому на сам результат не влияют возраст, образ жизни, приём препаратов, фаза заболевания. Особенность митохондриальной генетики — возможность гетероплазмии: в каждой клетке содержится множество копий митохондриальной ДНК, и мутация может присутствовать не во всех из них; доля мутантной ДНК может различаться между тканями и со временем, при низкой её доле в крови мутация в отдельных случаях может не определяться обычными методами. На клиническую интерпретацию результата существенно влияют пол (мужчины манифестируют значительно чаще женщин при митохондриальной форме), возраст пациента и его родственников, наличие семейного анамнеза потери зрения, тип наследования выявленной мутации (материнский при митохондриальной форме, аутосомно-рецессивный при варианте DNAJC30) и образ жизни (курение, алкоголь, стрессы относятся к установленным факторам риска манифестации у носителей). Поэтому результат всегда оценивается врачом-неврологом, офтальмологом или генетиком в комплексе с клинической картиной, семейным анамнезом и при необходимости с расширенным генетическим обследованием.