Ателостеогенез (дисплазия де ля Шапеля), мутация гена SLC26A2

Ген SLC26A2 кодирует трансмембранный белок-переносчик, доставляющий сульфат-ионы внутрь клетки. Больше всего сульфата потребляют хондроциты: они синтезируют протеогликаны хрящевого матрикса, гликозаминогликановые цепи которых должны быть насыщены сульфатными группами. Когда обе копии гена несут патогенные варианты, транспорт сульфата резко снижается, протеогликаны остаются недосульфатированными, хрящ теряет нормальную структуру, и эндохондральное окостенение (рост костей на хрящевой основе) грубо нарушается. Тяжесть болезни определяется остаточной активностью переносчика: мутации гена SLC26A2 вызывают спектр скелетных дисплазий от относительно мягкой рецессивной множественной эпифизарной дисплазии и диастрофической дисплазии до летальных форм, к которым относятся ателостеогенез II типа (дисплазия де ля Шапеля) и ахондрогенез 1B. Исследование выявляет мутации гена SLC26A2 в ДНК пациента и подтверждает генетическую природу заболевания на молекулярном уровне.

Ателостеогенез II типа наследуется аутосомно-рецессивно и относится к летальным скелетным дисплазиям: плод или новорождённый погибает перинатально из-за дыхательной недостаточности, связанной с малым объёмом грудной клетки и недоразвитием хрящей дыхательных путей. Характерны резкое укорочение конечностей, отведённый большой палец кисти («палец автостопщика»), двусторонняя косолапость, расщелина нёба. По внешним и рентгенологическим признакам это состояние трудно отличить от других тяжёлых дисплазий, в том числе от ателостеогенеза I и III типов, вызванных мутациями гена FLNB, и от танатофорной дисплазии, связанной с геном FGFR3. Обнаружение двух патогенных вариантов SLC26A2 подтверждает диагноз и одновременно устанавливает тип наследования, что принципиально для семьи: при рецессивной форме риск повторения в каждой следующей беременности составляет 25%, тогда как фенотипически похожие доминантные дисплазии обычно возникают как новая мутация с низким риском повторения. Исследование выполняется у новорождённого с типичной клинической картиной, а также по материалу плода при выявлении признаков дисплазии на ультразвуковом скрининге или после прерывания беременности.

После подтверждения диагноза у ребёнка или плода исследование распространяется на родителей: каждый из них, как правило, является бессимптомным носителем одного патогенного варианта, и определение семейных мутаций делает возможной пренатальную диагностику в последующих беременностях. Поиск носительства обоснован и у близких родственников семей с уже установленной мутацией. При интерпретации учитывается аллельный характер заболеваний этого гена: одни и те же варианты в разных сочетаниях дают разную тяжесть фенотипа, поэтому найденные мутации сопоставляются с клинической и рентгенологической картиной. Отсутствие выявленных вариантов SLC26A2 при типичных признаках летальной дисплазии служит основанием для поиска мутаций в других генах скелетных дисплазий.