Атаксия Фридрейха: поиск частых мутаций в гене FXN

Ген FXN кодирует фратаксин, небольшой митохондриальный белок, необходимый для сборки железо-серных кластеров и нормального обмена железа в клетке. Почти у всех пациентов с атаксией Фридрейха заболевание вызвано экспансией тринуклеотидного повтора GAA в первом интроне этого гена: в норме участок содержит не более трех десятков повторов, тогда как патологические аллели насчитывают от нескольких десятков до тысячи и более. Удлиненный повтор блокирует считывание гена, синтез фратаксина резко падает, нарушается работа митохондрий и накапливается внутриклеточное железо. Сильнее всего страдают ткани с высокой потребностью в энергии: задние столбы спинного мозга, мозжечок и его проводящие пути, периферические нервы, сердечная мышца и клетки поджелудочной железы. Исследование выявляет экспансию GAA-повтора в ДНК пациента и определяет, затронут один аллель гена или оба.

Атаксия Фридрейха наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому болезнь развивается только при наличии двух измененных копий гена. Обнаружение экспансии GAA на обоих аллелях подтверждает диагноз на молекулярном уровне у пациента с характерной картиной: прогрессирующим нарушением походки и координации, обычно начинающимся в возрасте от 5 до 15 лет, невнятной речью, угасанием сухожильных рефлексов, снижением глубокой чувствительности, сколиозом, а нередко и гипертрофической кардиомиопатией или сахарным диабетом. Молекулярное подтверждение позволяет установить точную причину атаксии без инвазивных процедур и отличить болезнь от других наследственных и приобретенных мозжечковых расстройств со сходными проявлениями. Длина повтора на меньшем из двух аллелей обратно связана с возрастом начала симптомов и вероятностью поражения сердца, поэтому результат сопоставляется с клинической картиной при оценке течения болезни. У небольшой части пациентов (около 4%) один аллель несет экспансию, а второй содержит точечную мутацию или делецию, которые данный анализ не выявляет; выявление только одной экспансии при типичных симптомах служит основанием для расширенного исследования гена.

Тот же анализ применяется для обследования родственников пациента с подтвержденным диагнозом. Носители одной экспансии здоровы и не имеют симптомов, однако при браке двух носителей риск рождения ребенка с заболеванием составляет 25% в каждой беременности. Определение носительства у братьев, сестер и других членов семьи дает точную информацию для медико-генетического консультирования и планирования семьи. Кроме того, исследование оправдано и при позднем начале атаксии у взрослых: атипичные формы болезни с дебютом после 25 лет и сохранными рефлексами связаны с относительно короткими экспансиями и без молекулярного анализа часто остаются нераспознанными.