Артрогрипоз дистальный (синдром Фримена-Шелдона), ген MYH3 ч.м.

Ген MYH3 кодирует эмбриональную тяжёлую цепь миозина, сократительного белка скелетных мышц, который работает преимущественно во внутриутробном периоде. Эта изоформа миозина обеспечивает сокращение формирующихся мышечных волокон плода и определяет его двигательную активность, необходимую для нормального развития суставов. Мутации в гене MYH3 нарушают взаимодействие миозина с актином и замедляют цикл мышечного сокращения. В результате движения плода становятся ограниченными, а суставы, лишённые нормальной подвижности, фиксируются в вынужденном положении ещё до рождения. Так формируются стойкие врождённые контрактуры дистальных отделов конечностей (кистей и стоп), составляющие основу дистальных артрогрипозов. Исследование выявляет частые мутации гена MYH3, на долю которых приходится большинство случаев заболевания.

Синдром Фримена–Шелдона (дистальный артрогрипоз типа 2A) является наиболее тяжёлой формой дистального артрогрипоза, связанной с MYH3. Помимо контрактур кистей (камптодактилия, отклонение пальцев в локтевую сторону) и стоп (косолапость) для него характерны своеобразные черты лица: маленький рот со сжатыми, как при свисте, губами, глубокая складка на подбородке в форме буквы H, узкие глазные щели. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно, при этом значительная часть случаев возникает вследствие новой мутации у ребёнка при здоровых родителях. Спектр мутаций при синдроме Фримена–Шелдона узок: большинство пациентов имеют повторяющиеся замены в определённых участках гена, прежде всего в кодонах 178 и 672 (варианты p.Thr178Ile, p.Arg672Cys, p.Arg672His). Поэтому анализ частых мутаций позволяет молекулярно подтвердить клинический диагноз у большинства пациентов с типичной картиной. Подтверждение имеет прямое практическое следствие: оно завершает диагностический поиск, уточняет форму артрогрипоза и служит основанием для медико-генетического консультирования семьи, включая оценку риска повторения заболевания у будущих детей.

Выявленная мутация помогает разграничить синдром Фримена–Шелдона и клинически близкий, но более мягкий синдром Шелдона–Холла (дистальный артрогрипоз типа 2B), который также может быть связан с MYH3, однако чаще обусловлен другими вариантами этого гена или мутациями в генах тропонинов и тропомиозина. Результат всегда сопоставляется с клинической картиной: одни и те же изменения гена у разных членов семьи могут проявляться с разной тяжестью. Отрицательный результат при характерном фенотипе заболевание не исключает, поскольку часть случаев обусловлена редкими вариантами в других участках гена MYH3, не входящими в панель частых мутаций. Если мутация обнаружена у ребёнка, обследование родителей позволяет установить, унаследован вариант или возник впервые: при новой мутации риск повторения в семье низкий, при носительстве у одного из родителей он достигает 50% для каждой беременности.