Артериальная гипертензия, 9 полиморфизмов: гены ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3, без заключения врача-генетика

Комплексное генетическое исследование определяет девять наследственных вариантов генов ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2, CYP11B2, GNB3 и NOS3, участвующих в регуляции артериального давления. Эти гены связаны с почечной реабсорбцией натрия, работой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, реакцией сосудистой стенки на нейрогуморальные сигналы и образованием оксида азота эндотелием. Совместная работа этих механизмов определяет объём циркулирующей крови, периферическое сосудистое сопротивление и способность организма поддерживать стабильное давление при изменении потребления соли, физической нагрузки, гормонального фона и других внешних условий. Эссенциальная артериальная гипертензия относится к полигенным заболеваниям. Наследственная предрасположенность формируется суммарным действием множества генетических вариантов, каждый из которых способен в разной степени изменять отдельное звено регуляции давления. Варианты ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2 и CYP11B2 преимущественно связаны с почечно-гормональными механизмами, определяющими задержку натрия, образование ангиотензина II и альдостерона. NOS3 характеризует эндотелиальный синтез оксида азота и способность сосудов к физиологическому расширению, а GNB3 участвует во внутриклеточной передаче сигналов от рецепторов вазоактивных гормонов и нейромедиаторов. Исследование позволяет выявить сочетание наследственных вариантов этих систем и сопоставить их с клиническим фенотипом гипертензии у конкретного пациента. Генетический профиль сохраняется в течение жизни, поэтому исследование выполняется однократно. В данный вариант анализа заключение врача-генетика не входит. 

Состав исследования

• ADD1 1378G>T (Gly460Trp, rs4961) , вариант гена α-аддуцина, связанный с почечным транспортом натрия и чувствительностью артериального давления к изменениям натриевого баланса.
• AGT 704(803)T>C (Met235Thr, rs699) , вариант гена ангиотензиногена, связанный с особенностями активности ренин-ангиотензиновой системы и предрасположенностью к повышению артериального давления.
• AGT 521C>T (Thr174Met, rs4762) , вариант гена ангиотензиногена, исследуемый в связи с наследственной вариабельностью регуляции давления.
• AGTR1 1166A>C (rs5186) , вариант гена рецептора ангиотензина II типа 1, через который реализуются сосудосуживающее действие ангиотензина II, секреция альдостерона и задержка натрия.
• AGTR2 1675G>A (rs1403543) , вариант гена рецептора ангиотензина II типа 2, участвующего в регуляции сосудистых и тканевых эффектов ангиотензина II.
• CYP11B2 -344C>T (rs1799998) , регуляторный вариант гена альдостеронсинтазы, связанный с наследственными особенностями продукции альдостерона.
• GNB3 825C>T (rs5443) , вариант гена β3-субъединицы G-белка, участвующего в передаче внутриклеточных сигналов от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус.
• NOS3 -786T>C (rs2070744) , регуляторный вариант гена эндотелиальной NO-синтазы, связанный с уровнем экспрессии NOS3.
• NOS3 894G>T (Glu298Asp, rs1799983) , вариант гена эндотелиальной NO-синтазы, связанный с особенностями образования и биодоступности оксида азота.

Клиническое значение

Исследование используется для оценки наследственной предрасположенности к первичной артериальной гипертензии , особенно при повышении давления в молодом возрасте и выраженном семейном накоплении заболевания. У пациентов, у которых гипертензия развивается раньше обычного или встречается у нескольких близких родственников, генетический профиль помогает выявить сочетание вариантов, связанных с регуляцией натрия, ренин-ангиотензин-альдостероновой системой и сосудистым тонусом. Полученные данные дополняют семейный анамнез, суточный профиль артериального давления, функцию почек и метаболические показатели и позволяют точнее охарактеризовать наследственную составляющую заболевания. У ещё нормотензивных родственников из семей с ранней гипертензией такой профиль может использоваться для оценки наследственного фона до появления стойкого повышения давления и более раннего наблюдения за факторами, способствующими реализации генетической предрасположенности. 
Варианты ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2 и CYP11B2 позволяют оценить наследственные предпосылки натрий- и объём-зависимого компонента гипертензии . ADD1 Gly460Trp связан с особенностями почечного транспорта натрия и изучен в контексте соль-чувствительного повышения давления; для этого варианта также описаны различия ответа на тиазидные диуретики. AGT, AGTR1 и AGTR2 характеризуют последовательные звенья ренин-ангиотензиновой системы, а CYP11B2 связан с синтезом альдостерона. Сочетание соответствующих вариантов может сопровождаться более выраженной задержкой натрия, изменением сосудистого сопротивления и особенностями гормональной регуляции объёма циркулирующей крови. Результаты этой части панели особенно информативны при сопоставлении с потреблением соли, концентрациями ренина и альдостерона, соотношением альдостерон/ренин, функцией почек и динамикой давления на фоне терапии. Такое сопоставление помогает определить, насколько выраженно в клиническом фенотипе пациента представлен почечно-гормональный механизм повышения артериального давления. 
Варианты NOS3 -786T>C, NOS3 894G>T и GNB3 825C>T характеризуют наследственные особенности сосудистой реактивности . NOS3 регулирует образование оксида азота, необходимого для расслабления сосудистой стенки и ограничения периферического сопротивления. Генетические особенности NOS3 могут быть связаны со сниженной способностью эндотелия поддерживать вазодилатацию. GNB3 участвует в передаче сигналов от рецепторов вазоактивных гормонов и нейромедиаторов к внутриклеточным системам, определяющим сократительный ответ сосудов. Эти варианты дополняют почечно-гормональную часть панели характеристикой сосудистого компонента гипертензии и могут сопоставляться с особенностями суточного давления, признаками эндотелиальной дисфункции и индивидуальной реакцией на антигипертензивную терапию.

Совместное исследование девяти полиморфизмов позволяет оценить сочетание нескольких наследственных механизмов повышения артериального давления у одного пациента . У части людей генетический профиль в большей степени связан с задержкой натрия и ренин-альдостероновой регуляцией, у других сильнее представлены варианты сосудистой реактивности и эндотелиальной вазодилатации; возможны смешанные сочетания. Такая информация наиболее полезна при ранней и семейной гипертензии, когда требуется уточнить, через какие из исследуемых физиологических путей может реализовываться наследственная предрасположенность, и сопоставить генетические данные с реальным клиническим фенотипом заболевания.

Что влияет на результат

После аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ДНК лейкоцитов периферической крови может отражать генотип донора вследствие формирования донорского кроветворения. При определении наследственного генотипа реципиента биоматериал выбирают с учётом перенесённой трансплантации.