Антитела IgM к цитомегаловирусу (CMV) в крови

Антитела класса IgM к цитомегаловирусу (anti-CMV IgM) направлены против структурных белков вируса — гликопротеинов оболочки, белков капсида и тегумента. Тест выявляет суммарную фракцию антител класса IgM в сыворотке крови. У большинства вирусных инфекций IgM появляются раньше IgG и служат маркером первичного инфицирования или недавнего контакта с возбудителем; при цитомегаловирусной инфекции эта закономерность реализуется частично и с рядом особенностей, ограничивающих самостоятельную диагностическую ценность маркера.

Цитомегаловирус относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Cytomegalovirus и обозначается также как герпесвирус человека 5 типа (HHV-5). Это ДНК-содержащий вирус с крупным двуспиральным геномом и сложным жизненным циклом, включающим литическую фазу с продукцией вирусных частиц и латентную фазу. Главными мишенями CMV служат эпителиальные и эндотелиальные клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки, миелоидные предшественники костного мозга, фибробласты. После первичного инфицирования вирус устанавливает пожизненную латентную инфекцию с сохранением вирусной ДНК в клетках-хозяевах, преимущественно в моноцитарно-макрофагальной системе и гемопоэтических клетках-предшественниках. Реактивация латентного вируса происходит при ослаблении клеточного иммунитета, в первую очередь Т-клеточного контроля.

Клинические проявления CMV-инфекции существенно различаются у разных категорий пациентов. У иммунокомпетентных взрослых первичное инфицирование чаще всего протекает бессимптомно или как нетяжёлое лихорадочное заболевание с симптомами, напоминающими инфекционный мононуклеоз: лихорадкой, утомляемостью, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, лёгким гепатитом с повышением активности трансаминаз. У иммунокомпрометированных пациентов клиническая картина CMV-инфекции принципиально иная: реактивация латентного вируса или первичное инфицирование на фоне иммуносупрессии может протекать как тяжёлое заболевание с поражением внутренних органов — пневмонией, эзофагитом, гастроэнтероколитом, гепатитом, ретинитом, энцефалитом. Особое клиническое значение CMV имеет в перинатологии: врождённая цитомегаловирусная инфекция остаётся ведущей причиной негенетической нейросенсорной тугоухости и задержки нервно-психического развития у детей, причём риск передачи вируса плоду и тяжесть фетальных последствий критически зависят от типа инфекции у матери — при первичной материнской инфекции во время беременности риск трансплацентарной передачи и тяжёлых фетальных последствий значительно выше, чем при реактивации латентной инфекции у серопозитивной матери.

Кинетика антител класса IgM при цитомегаловирусной инфекции имеет особенности, ограничивающие диагностическую ценность маркера для разграничения первичного и вторичного процесса. При первичном инфицировании IgM появляются в крови через 1–2 недели после инфицирования или клинической манифестации, нарастают в течение нескольких недель и постепенно снижаются по мере разрешения острой фазы. Однако у значительной части пациентов anti-CMV IgM сохраняются на определяемом уровне в течение длительного времени — у 30–50% пациентов через 6 месяцев после первичного инфицирования IgM ещё положительны, а у части пациентов сохраняются 1 год и более. Кроме того, IgM могут вырабатываться вновь при реактивации латентной инфекции у давно инфицированных пациентов и при коинфекции другими герпесвирусами без активной CMV-инфекции. Эти особенности определяют невозможность интерпретации положительного anti-CMV IgM в изоляции и требуют сочетания с определением авидности IgG, позволяющим разграничить недавнее первичное инфицирование и инфицирование, перенесённое более 4–6 месяцев назад.

Клиническое значение

Anti-CMV IgM применяется в нескольких клинических ситуациях, преимущественно как часть комплексной серологической оценки в сочетании с определением IgG и авидности IgG. Основные направления применения теста: дифференциальная диагностика мононуклеозоподобного синдрома у иммунокомпетентных взрослых, обследование беременных с подозрением на острую CMV-инфекцию, оценка беременных с лабораторными или ультразвуковыми находками, требующими исключения первичной CMV-инфекции, обследование детей раннего возраста с клиническими признаками возможной CMV-инфекции в постнеонатальном периоде.

При мононуклеозоподобном синдроме у иммунокомпетентных взрослых положительный anti-CMV IgM в сочетании с положительным или растущим anti-CMV IgG поддерживает предположение об острой первичной CMV-инфекции. Этот сценарий требует дифференциации с инфекцией вируса Эпштейна–Барр (с определением гетерофильных антител и специфических EBV-серологических маркеров) и первичной ВИЧ-инфекцией. Изолированный положительный anti-CMV IgM при отрицательном IgG может отражать раннюю фазу первичного инфицирования, но также часто оказывается ложноположительным; в таких ситуациях исследование повторяют через 2–4 недели с оценкой сероконверсии IgG и нарастания авидности.

В обследовании беременных тест применяется при клинических признаках мононуклеозоподобного синдрома, при ультразвуковых признаках возможного фетального поражения, при предполагаемом контакте с CMV-инфицированным ребёнком (в том числе у работниц детских учреждений и медицинских работников детских отделений), при иммунодефицитных состояниях у беременной. Положительный anti-CMV IgM у беременной не служит самостоятельным подтверждением первичной CMV-инфекции и требует обязательного определения авидности IgG. Низкая авидность IgG в сочетании с положительным IgM поддерживает предположение о недавнем первичном инфицировании в течение последних 4–6 месяцев и требует дальнейшего обследования (определение ДНК CMV в крови беременной, ультразвуковая оценка плода, при необходимости амниоцентез с определением ДНК CMV в амниотической жидкости после 21-й недели беременности и не ранее 6–8 недель от предполагаемого инфицирования матери). Высокая авидность IgG исключает первичное инфицирование за предшествующие 4–6 месяцев и направляет диагностический поиск в сторону ложноположительного IgM, реактивации латентной инфекции или альтернативных причин лабораторной картины.

В диагностике врождённой и неонатальной CMV-инфекции anti-CMV IgM имеет ограниченное значение. У новорождённого собственная выработка IgM ограничена и может развиваться с задержкой; материнские IgG проникают через плаценту и не пересекают плацентарный барьер в форме IgM, что исключает их вклад в результат теста, но и не повышает диагностическую ценность IgM в этой возрастной группе. Опорным методом диагностики врождённой CMV-инфекции служит определение ДНК CMV методом полимеразной цепной реакции в моче, слюне или крови новорождённого, выполненное в первые 2–3 недели жизни (после этого срока положительный результат может отражать постнатальное инфицирование).

У иммунокомпрометированных пациентов клиническое значение anti-CMV IgM ограничено в обе стороны. С одной стороны, серологический ответ у этой категории может быть ослабленным или отсроченным, что снижает чувствительность теста. С другой стороны, выработка IgM при реактивации латентной инфекции у иммунокомпрометированных пациентов не имеет надёжного временного коррелята с клинической активностью процесса. Диагностика активной CMV-инфекции у этой категории опирается на количественную полимеразную цепную реакцию в крови с определением вирусной нагрузки и при необходимости на исследование биопсийного материала из поражённых органов.

В Российской Федерации определение anti-CMV IgM применяется в сочетании с anti-CMV IgG и авидностью IgG как часть серологического профиля при обследовании беременных с клиническими или лабораторными показаниями, при дифференциальной диагностике мононуклеозоподобного синдрома, при оценке статуса CMV-инфекции у иммунокомпетентных пациентов с подозрением на острую первичную инфекцию.

Ограничения

Положительный anti-CMV IgM не служит надёжным маркером первичного инфицирования. Длительная персистенция IgM после первичного инфицирования (у 30–50% пациентов через 6 месяцев и у части пациентов 1 год и более), возможность повторной выработки IgM при реактивации латентной инфекции и при коинфекции другими герпесвирусами лишают положительный результат специфичности именно для острого первичного процесса. Интерпретация anti-CMV IgM требует обязательного сочетания с определением авидности IgG. 
Ложноположительные результаты регистрируются с заметной частотой и связаны с перекрёстной реактивностью при других герпесвирусных инфекциях (вирус Эпштейна–Барр, вирус простого герпеса, вирус ветряной оспы), аутоиммунных заболеваниях, ревматоидным фактором, поликлональной активацией иммунной системы при острых инфекционных процессах любой этиологии. 
При первичном инфицировании серологический ответ формируется не сразу. Отрицательный результат теста, выполненного в ранние сроки острого процесса, не исключает недавнего первичного инфицирования; при сохраняющемся клиническом подозрении исследование повторяют через 2–4 недели с оценкой сероконверсии IgG и нарастания авидности. 
Положительный anti-CMV IgM не служит самостоятельным основанием для постановки диагноза активной или первичной CMV-инфекции. Окончательная клиническая интерпретация опирается на совокупность клинической картины, оценки серологического профиля (IgM, IgG, авидности IgG в комплексе и предпочтительно в динамике), прямого обнаружения вируса методом полимеразной цепной реакции в соответствующем биологическом материале, эпидемиологического анамнеза. Принятие диагностических и терапевтических решений относится к компетенции лечащего инфекциониста, акушера-гинеколога, неонатолога, гематолога или другого профильного специалиста в зависимости от клинической ситуации.