Антитела IgG к нативной (двуспиральной) ДНК (anti-dsDNA)

Антитела IgG к нативной (двуспиральной) ДНК (anti-dsDNA) — аутоантитела, которые иммунная система пациента вырабатывает против собственной ДНК клеточного ядра. Анализ применяется для диагностики системной красной волчанки (СКВ), при которой эти антитела обнаруживаются у большинства пациентов, и для наблюдения за активностью заболевания при уже установленном диагнозе. 
Нативная (двуспиральная) ДНК — обычная двухцепочечная форма генетического материала клетки, упакованная в её ядре вокруг белков-гистонов, обеспечивающих её компактную укладку. В норме ДНК недоступна иммунной системе, поскольку находится глубоко внутри живой клетки. При естественной гибели клеток (апоптозе) ядерный материал расщепляется на фрагменты и в нормальных условиях быстро поглощается фагоцитами. У пациентов с СКВ процесс поглощения работает недостаточно эффективно: фрагменты ядерного материала задерживаются в тканях и оказываются доступны иммунной системе в количествах, превышающих норму. Это приводит к нарушению толерантности иммунной системы к собственным компонентам клетки, в результате начинается выработка аутоантител, в том числе против двуспиральной ДНК. 
Антитела к двуспиральной ДНК служат не только показателем аутоиммунного процесса, но и его непосредственным участником. Они образуют с фрагментами ДНК устойчивые соединения (иммунные комплексы), циркулирующие в крови, они осаждаются в клубочковом аппарате почки и активируют систему комплемента, запуская воспалительное повреждение клубочка. Это приводит к развитию волчаночного нефрита (поражения почек при СКВ). Часть anti-dsDNA, кроме того, способна напрямую связываться со структурными компонентами почечного клубочка, что дополнительно усиливает повреждение.
Anti-dsDNA относятся преимущественно к классу IgG, и именно эта изотиповая принадлежность определяет их способность фиксировать комплемент и проникать через плаценту.

 Образующиеся иммунные комплексы могут откладываться и вызывать воспаление также в других органах, поэтому СКВ проявляется поражением многих систем одновременно: кожи (фоточувствительные высыпания, типичная сыпь на лице в форме бабочки), суставов (полиартрит без разрушения суставных поверхностей), почек (волчаночный нефрит), серозных оболочек (плеврит, перикардит), кроветворной и нервной систем. В основе развития заболевания лежит сочетание наследственной предрасположенности с внешними пусковыми факторами — ультрафиолетовым излучением, рядом вирусных инфекций, отдельными лекарственными препаратами, гормональными изменениями. Среди заболевших резко преобладают женщины, соотношение составляет около 9:1; пик заболеваемости приходится на третье–четвёртое десятилетие жизни. 
Anti-dsDNA выявляются примерно у 60–70% пациентов с СКВ, причём их обнаружение связано с почечной формой заболевания: при активном волчаночном нефрите доля положительных результатов выше, а титры антител выраженнее. У пациентов с другими аутоиммунными состояниями anti-dsDNA встречаются заметно реже и в более низких титрах; единичные случаи описаны при аутоиммунном гепатите первого типа, синдроме Шёгрена, смешанном заболевании соединительной ткани. Для лекарственно-индуцированной волчанки anti-dsDNA не характерны: в этих случаях преобладают антитела к гистонам. При хронических вирусных инфекциях (хронический гепатит C, инфекционный мононуклеоз) и отдельных злокачественных новообразованиях возможны слабоположительные временные результаты.

Клиническое значение

Положительный результат anti-dsDNA, особенно в высоком титре, при соответствующей клинической картине поддерживает диагноз СКВ. Anti-dsDNA входят в состав классификационных критериев заболевания и редко обнаруживаются вне СКВ. Тем не менее установление диагноза не сводится к серологии: оно требует интеграции клинической картины, оценки функции почек, общеклинических лабораторных показателей и инструментальных данных. Anti-dsDNA рассматриваются совместно с другими специфическими маркёрами заболевания (антителами к Sm-антигену, к Ro/SSA и La/SSB, к рибосомальному белку P, антифосфолипидными антителами) каждый из этих маркёров связан с определённым клиническим вариантом СКВ.

Величина титра при первичной интерпретации положительного результата служит дополнительным ориентиром. Высокие титры в большинстве случаев отражают клинически значимое аутоиммунное заболевание, чаще всего СКВ; низкие могут выявляться у пациентов без явных проявлений болезни, у клинически здоровых лиц с наследственной предрасположенностью, а также временно появляться при некоторых инфекциях. Строгого числового порога, который разграничивал бы клинически значимый и незначимый результат, не существует; интерпретация всегда требует соотнесения с клинической картиной и анамнезом.

Anti-dsDNA могут появляться в крови за годы до того, как СКВ проявит себя клинически, постепенно накапливаясь вместе с другими аутоантителами. После установления диагноза титр anti-dsDNA, в отличие от ANA-скрининга, отражает активность процесса: при обострении заболевания, особенно при волчаночном нефрите, титр нарастает; на фоне эффективной иммуносупрессивной терапии (лечения, подавляющего избыточную активность иммунной системы) и клинической ремиссии титр снижается, у части пациентов до неопределяемых значений. Связь титра с активностью заболевания используется для динамического наблюдения за пациентами с установленным диагнозом СКВ.

Отрицательный результат anti-dsDNA не исключает СКВ: антитела этого типа выявляются не у всех пациентов с заболеванием. Отрицательные результаты особенно часто встречаются на ранних этапах болезни, у пациентов с преобладанием кожно-суставных проявлений без вовлечения почек, при отдельных клинических подтипах. У пациента с положительным ANA-скринингом и типичной клиникой СКВ при отрицательном результате anti-dsDNA дальнейший серологический поиск ведётся в направлении других специфических маркёров заболевания.

Беременность у пациенток с СКВ требует особого наблюдения за активностью заболевания. Обострение СКВ во время беременности и в раннем послеродовом периоде сопровождается риском для матери (ухудшение функции почек, образование тромбов в сосудах при сопутствующем антифосфолипидном синдроме — состоянии с патологически повышенной свёртываемостью крови) и для плода (задержка внутриутробного развития, преждевременные роды). Нарастание титра anti-dsDNA в этот период служит дополнительным основанием для пересмотра тактики ведения пациентки. При различении классической СКВ и лекарственно-индуцированной волчанки отсутствие anti-dsDNA на фоне положительного ANA-скрининга и характерного анамнеза приёма провоцирующих препаратов поддерживает гипотезу о лекарственной природе синдрома.

Ограничения

Anti-dsDNA выявляются не у всех пациентов с СКВ. Доля положительных результатов теста при этом заболевании значимо ниже доли положительных результатов ANA-скрининга, поэтому отрицательный результат у пациента с клиническим подозрением на СКВ не служит основанием для исключения диагноза: диагностический поиск дополняется определением других специфических аутоантительных систем и проводится с учётом клинической картины. У пациентов на длительной иммуносупрессивной терапии и при гуморальном иммунодефиците (наследственном или приобретённом снижении выработки антител) выработка anti-dsDNA может быть пониженной, и вероятность получить положительный результат у такого пациента дополнительно снижается. 
Положительный результат anti-dsDNA сам по себе не устанавливает диагноз СКВ. Слабоположительные результаты возможны при ряде состояний без СКВ: аутоиммунном гепатите первого типа, хронических вирусных инфекциях, отдельных злокачественных новообразованиях, у клинически здоровых лиц с наследственной предрасположенностью, а также временно при острых инфекциях. Положительный результат у клинически бессимптомного пациента, особенно в низком титре, требует осторожной интерпретации и не служит самостоятельным основанием для назначения лечения. 
Часть положительных результатов может быть связана с перекрёстной реактивностью: антитела к одноцепочечной ДНК (анти-ssDNA), значительно менее специфичные для СКВ и встречающиеся при широком круге состояний, в том числе при инфекциях и реакциях на лекарственные препараты, способны распознавать также и нативную двуспиральную ДНК, внося вклад в положительный сигнал. Серологический результат не заменяет оценку функционального состояния органов-мишеней: при подозрении на волчаночный нефрит ведущее значение имеют общий анализ мочи и оценка функции почек.