Антитела IgG к цитомегаловирусу (CMV) в крови

Антитела класса IgG к цитомегаловирусу (anti-CMV IgG) направлены против структурных белков вируса — гликопротеинов оболочки (gB, gH, gL), белков капсида и тегумента, регуляторных белков ранних и поздних стадий вирусной репликации. Тест выявляет суммарную фракцию антител класса IgG в сыворотке крови и отражает состоявшийся контакт иммунной системы пациента с цитомегаловирусом в любой момент жизни. Положительный результат свидетельствует о ранее перенесённой инфекции и сформировавшейся иммунологической памяти; антитела сохраняются пожизненно как стабильный маркер инфицирования.

Цитомегаловирус относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Cytomegalovirus и обозначается также как герпесвирус человека 5 типа (HHV-5). Это ДНК-содержащий вирус с крупным двуспиральным геномом и сложным жизненным циклом, включающим литическую фазу с продукцией вирусных частиц и латентную фазу. Главными мишенями CMV служат эпителиальные и эндотелиальные клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки, миелоидные предшественники костного мозга, фибробласты. После первичного инфицирования вирус устанавливает пожизненную латентную инфекцию с сохранением вирусной ДНК в клетках-хозяевах, преимущественно в моноцитарно-макрофагальной системе и гемопоэтических клетках-предшественниках. Реактивация латентного вируса происходит при ослаблении клеточного иммунитета, в первую очередь Т-клеточного контроля. 
Клинические проявления CMV-инфекции существенно различаются у разных категорий пациентов. У иммунокомпетентных взрослых первичное инфицирование чаще всего протекает бессимптомно или как нетяжёлое лихорадочное заболевание с симптомами, напоминающими инфекционный мононуклеоз: лихорадкой, утомляемостью, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, лёгким гепатитом с повышением активности трансаминаз. Острая CMV-инфекция входит в дифференциально-диагностический ряд при мононуклеозоподобном синдроме наряду с инфекцией вируса Эпштейна–Барр и первичной ВИЧ-инфекцией. У иммунокомпрометированных пациентов клиническая картина CMV-инфекции принципиально иная: реактивация латентного вируса или первичное инфицирование на фоне иммуносупрессии может протекать как тяжёлое заболевание с поражением внутренних органов — пневмонией, эзофагитом, гастроэнтероколитом, гепатитом, ретинитом, энцефалитом, поражением костного мозга. Группы повышенного риска включают реципиентов трансплантации органов и костного мозга, пациентов на химиотерапии гематологических злокачественных новообразований, ВИЧ-инфицированных в стадии глубокого иммунодефицита, пациентов на длительной иммуносупрессивной терапии.

Особое клиническое значение CMV имеет в перинатологии. Врождённая цитомегаловирусная инфекция остаётся ведущей причиной негенетической нейросенсорной тугоухости и задержки нервно-психического развития у детей: суммарная распространённость врождённой CMV-инфекции составляет около 0,5–1% всех новорождённых, из которых у 10–15% при рождении присутствуют клинические проявления (микроцефалия, гепатоспленомегалия, петехиальная сыпь, желтуха, хориоретинит, поражение центральной нервной системы), а у части бессимптомных при рождении детей в дальнейшем развиваются нейросенсорная тугоухость и нейрокогнитивные нарушения. Риск передачи вируса плоду и тяжесть фетальных последствий критически зависят от типа инфекции у матери: при первичной материнской инфекции во время беременности риск трансплацентарной передачи составляет в среднем 30–40% с возможностью тяжёлых фетальных последствий, при реактивации латентной инфекции у серопозитивной матери риск передачи значительно ниже (около 1–2%), а тяжёлые фетальные последствия встречаются редко. Это различие лежит в основе клинической логики применения серологического обследования у беременных и определения авидности IgG.

Антитела класса IgG к CMV появляются в крови через 2–4 недели после первичного инфицирования, нарастают в течение нескольких недель и достигают плато через 2–3 месяца. После сероконверсии IgG сохраняются пожизненно. Особенность кинетики IgG к CMV — постепенное созревание авидности (прочности связывания с антигеном): в первые 3–4 месяца после первичного инфицирования вырабатываются IgG с низкой авидностью, в дальнейшем при сохранении антигенного стимула со стороны латентного вируса авидность антител постепенно растёт и через 4–6 месяцев достигает высоких значений. Этот феномен реализуется одинаково у взрослых и беременных и лежит в основе теста на авидность IgG, разграничивающего недавнее первичное инфицирование (низкая авидность) и инфицирование, перенесённое более 4–6 месяцев назад (высокая авидность).

Клиническое значение

Anti-CMV IgG применяется для выявления состоявшегося контакта пациента с цитомегаловирусом и оценки серостатуса в нескольких клинических контекстах высокого приоритета: при обследовании беременных и при планировании беременности, при подготовке к иммуносупрессивной терапии и трансплантации органов и костного мозга, при обследовании доноров крови и органов, при дифференциальной диагностике мононуклеозоподобного синдрома, при оценке риска CMV-инфекции у иммунокомпрометированных пациентов.

В обследовании беременных и при планировании беременности тест применяется для определения серостатуса женщины и оценки риска первичной CMV-инфекции во время беременности. Серонегативная беременная (отсутствие anti-CMV IgG) подвержена риску первичного инфицирования с высоким риском трансплацентарной передачи и тяжёлых фетальных последствий; серопозитивная беременная (наличие anti-CMV IgG) ранее инфицирована и подвержена риску реактивации латентной инфекции с значительно меньшим риском тяжёлых фетальных последствий. У серопозитивных беременных с подозрением на текущую активную инфекцию или с лабораторными находками неясной этиологии (положительные anti-CMV IgM, симптомы, ультразвуковые признаки фетальной патологии) определяется авидность IgG: низкая авидность поддерживает предположение о недавнем первичном инфицировании, высокая авидность исключает первичное инфицирование за предшествующие 4–6 месяцев и направляет диагностический поиск в сторону реактивации латентной инфекции или альтернативных причин лабораторной картины.

При подготовке к трансплантации органов и костного мозга тест применяется для оценки серостатуса донора (D) и реципиента (R) с формированием четырёх категорий риска CMV-инфекции после трансплантации: D+/R− (наибольший риск первичной CMV-инфекции у серонегативного реципиента, получившего орган от серопозитивного донора), D+/R+ и D−/R+ (промежуточный риск реактивации у серопозитивного реципиента), D−/R− (наименьший риск). Эта стратификация лежит в основе планирования стратегии профилактики и мониторинга CMV-инфекции в посттрансплантационном периоде; конкретные протоколы профилактики и мониторинга регламентируются специализированными клиническими рекомендациями. У реципиентов посттрансплантационный мониторинг текущей CMV-инфекции опирается на количественную полимеразную цепную реакцию для определения вирусной нагрузки в крови, а не на серологию.

В обследовании доноров крови и компонентов крови оценка серостатуса по anti-CMV IgG применяется в специальных клинических ситуациях, требующих CMV-серонегативных компонентов крови — при трансфузиях недоношенным новорождённым, реципиентам внутриутробных трансфузий, серонегативным беременным, серонегативным реципиентам трансплантации органов и костного мозга, пациентам с тяжёлыми иммунодефицитными состояниями. Это связано с риском передачи CMV через лейкоциты донорской крови. Лейкоредукция (фильтрация компонентов крови с удалением лейкоцитов) служит альтернативной или дополнительной мерой снижения риска посттрансфузионной CMV-инфекции.

При мононуклеозоподобном синдроме у иммунокомпетентных взрослых определение anti-CMV IgG в комплексе с anti-CMV IgM применяется для дифференциальной диагностики этиологии заболевания. Положительные anti-CMV IgM при отрицательных или низкоавидных IgG поддерживают предположение об острой первичной CMV-инфекции; этот сценарий требует дифференциации с инфекцией вируса Эпштейна–Барр и первичной ВИЧ-инфекцией. У иммунокомпетентных пациентов первичная CMV-инфекция в большинстве случаев разрешается самостоятельно и не требует противовирусной терапии.

У иммунокомпрометированных пациентов оценка серостатуса по anti-CMV IgG применяется для определения базового риска CMV-инфекции и для интерпретации последующих лабораторных находок. У серопозитивных иммунокомпрометированных пациентов основной механизм клинически значимой CMV-инфекции — реактивация латентного вируса; диагностика активной CMV-инфекции у этой категории опирается на количественную полимеразную цепную реакцию в крови с определением вирусной нагрузки и при необходимости на исследование биопсийного материала из поражённых органов. Серология у иммунокомпрометированных пациентов может давать ослабленный или отсроченный ответ, что дополнительно ограничивает её диагностическую ценность для выявления активного процесса.

Определение anti-CMV IgG применяется при прегравидарной оценке, по клиническим показаниям или в рамках локальных протоколов, однако не относится к универсальному рутинному скринингу всех беременных. В Российской Федерации тест входит в комплекс предтрансфузионного и предтрансплантационного обследования согласно действующим клиническим рекомендациям и санитарно-эпидемиологическим нормативам. Тест применяется как опорный серологический инструмент оценки серостатуса; диагностика активной CMV-инфекции опирается на прямое обнаружение вируса методом полимеразной цепной реакции в соответствующем биологическом материале.

Ограничения

При первичном инфицировании серологический ответ формируется не сразу. Отрицательный результат теста, выполненного в ранние сроки острого процесса, не исключает недавнего первичного инфицирования; интерпретация в этих случаях опирается на оценку anti-CMV IgM, авидности IgG в динамике и при необходимости на прямое обнаружение вируса методом полимеразной цепной реакции. 
У детей первых месяцев жизни интерпретация результата осложняется присутствием материнских антител класса IgG, проникающих через плаценту и сохраняющихся в крови ребёнка до 12–18 месяцев. У этой возрастной группы положительный anti-CMV IgG не разграничивает собственный иммунный ответ ребёнка и пассивный перенос материнских антител; для диагностики врождённой CMV-инфекции применяется определение ДНК CMV методом полимеразной цепной реакции в моче, слюне или крови новорождённого, выполненное в первые 2–3 недели жизни (после этого срока положительный результат может отражать постнатальное инфицирование). 
Ложноположительные результаты регистрируются в связи с перекрёстной реактивностью при других герпесвирусных инфекциях (вирус Эпштейна–Барр, вирус простого герпеса), аутоиммунных заболеваниях, ревматоидным фактором, поликлональной активацией иммунной системы при острых инфекционных процессах любой этиологии. 
Положительный anti-CMV IgG не служит самостоятельным основанием для постановки диагноза активной CMV-инфекции. Окончательная клиническая интерпретация опирается на совокупность клинической картины, прямого обнаружения вируса методом полимеразной цепной реакции в соответствующем биологическом материале с количественной оценкой вирусной нагрузки, оценки серологических маркеров (IgM, авидности IgG в комплексе и предпочтительно в динамике), эпидемиологического анамнеза. Принятие диагностических и терапевтических решений относится к компетенции лечащего инфекциониста, акушера-гинеколога, неонатолога, трансплантолога, гематолога или другого профильного специалиста в зависимости от клинической ситуации.