Антитела IgA к тканевой трансглютаминазе (tTG) в крови, количественно

Антитела IgA к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG IgA) вырабатываются иммунной системой против собственного фермента, присутствующего во всех тканях организма и участвующего в заживлении повреждений и стабилизации соединительной ткани. Анализ применяется как основной серологический тест в диагностике целиакии (глютеновой энтеропатии). Это хроническое аутоиммунное заболевание, при котором у генетически предрасположенных людей развивается воспалительное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление глютена. 
Тканевая трансглютаминаза участвует в поддержании и перестройке внеклеточного матрикса соединительной ткани, катализируя образование прочных поперечных сшивок между белками межклеточного вещества; благодаря этой активности обеспечивается механическая прочность соединительной ткани и формирование рубца при заживлении повреждений. В стенке тонкой кишки фермент локализован преимущественно в собственной пластинке слизистой оболочки (соединительной ткани, образующей основу ворсинок и крипт), под слоем эпителиальных клеток. В обычных условиях тканевая трансглютаминаза находится преимущественно внутри клеток и высвобождается во внеклеточное пространство при повреждении тканей или в ходе апоптоза, обеспечивая локальную репарацию. Иммунная система при этом поддерживает толерантность к собственной тканевой трансглютаминазе, и аутоантитела к ней не вырабатываются.

При целиакии эта толерантность нарушается. Глютен (белковый комплекс, содержащийся в пшенице, ржи и ячмене) в просвете тонкой кишки не полностью расщепляется пищеварительными ферментами, и образующиеся крупные пептиды проникают через эпителиальный барьер в собственную пластинку слизистой оболочки. У генетически предрасположенных лиц эти пептиды связываются с тканевой трансглютаминазой, и образующийся комплекс становится мишенью иммунного ответа: антитела вырабатываются как против пептидов глютена, так и против связанного с ними фермента. Этот иммунный ответ сопровождается воспалением, которое приводит к прогрессирующей атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, нарушению всасывания и системным проявлениям заболевания; пока продолжается поступление глютена с пищей, аутоиммунный процесс поддерживается, и антитела против тканевой трансглютаминазы выявляются в крови.

Целиакия проявляется поражением многих органов и систем. Классическая форма, чаще встречающаяся у детей младшего возраста, характеризуется хронической диареей, нарушением всасывания питательных веществ, потерей веса, задержкой роста, увеличением размеров живота. У взрослых заболевание чаще протекает в атипичной форме с преобладанием внекишечных проявлений: железодефицитной анемией, остеопорозом, повышением активности печёночных ферментов, неврологическими нарушениями (атаксия, периферическая нейропатия), кожными проявлениями (герпетиформный дерматит Дюринга), нарушением менструального цикла, бесплодием. Часть случаев протекает бессимптомно и выявляется только при скрининге групп риска. Распространённость целиакии в общей популяции составляет около 1%. У ряда групп заболевание встречается значительно чаще: распространённость достигает 5–15% у близких родственников больных и около 5% у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Повышенный риск отмечается также при аутоиммунном тиреоидите, синдроме Дауна, синдроме Тёрнера, селективном дефиците IgA, аутоиммунных заболеваниях печени.

Клиническое значение

Положительный результат anti-tTG IgA, особенно в высоком титре, при наличии клинических проявлений или принадлежности пациента к группе риска поддерживает диагноз целиакии. Анализ служит основным серологическим тестом первой линии: при нормальном уровне общего IgA положительный результат у пациентов без целиакии встречается редко. Окончательное установление диагноза не сводится к серологическому исследованию и требует подтверждения биопсией слизистой оболочки тонкой кишки с гистологическим исследованием. При биопсии выявляются характерные изменения: ворсинчатая атрофия, гиперплазия крипт, инфильтрация эпителия межэпителиальными лимфоцитами. У детей в отдельных клинических ситуациях возможна постановка диагноза без биопсии: при титре anti-tTG IgA, превышающем верхнюю границу нормы в десять и более раз, и подтверждении положительного результата антител к эндомизию класса IgA (EMA-IgA) в повторной независимой пробе.

При первичной интерпретации положительного результата дополнительным ориентиром служит абсолютная величина титра. Низкие или пограничные титры менее специфичны: они могут отражать раннюю стадию развития целиакии до формирования полной гистологической картины, фоновую серологическую активность у клинически здоровых лиц с генетической предрасположенностью или неспецифический ответ при других состояниях, не связанных с целиакией.

В отличие от первичной диагностической оценки, при динамическом наблюдении за пациентом с уже установленным диагнозом титр anti-tTG IgA используется для контроля соблюдения безглютеновой диеты. На фоне строгой диеты титр обычно постепенно снижается, однако сроки нормализации индивидуальны и зависят от исходного уровня антител, возраста и степени соблюдения диеты. Сохранение положительного результата или нарастание титра на фоне декларируемой диеты свидетельствует о продолжающемся поступлении глютена, преднамеренном или скрытом (через неочевидные источники в обработанных продуктах, лекарственных препаратах, при перекрёстном загрязнении).

Отрицательный результат anti-tTG IgA у пациента с нормальным уровнем общего IgA, продолжающего употреблять глютен, делает диагноз целиакии маловероятным. Исключение составляют пациенты с селективным дефицитом IgA (состоянием, при котором выработка иммуноглобулинов класса IgA снижена или отсутствует), у которых anti-tTG IgA не вырабатываются даже при активной целиакии. Селективный дефицит IgA встречается у пациентов с целиакией значительно чаще, чем в общей популяции, поэтому корректная интерпретация отрицательного результата требует одновременного определения уровня общего IgA. У пациента с дефицитом IgA серологическая диагностика проводится с использованием альтернативных маркёров класса IgG: антител к дезамидированному глиадину или антител к тканевой трансглютаминазе.

У детей младше 2 лет в подтверждённых случаях целиакии титр anti-tTG IgA нередко остаётся низким или отрицательным, и большее диагностическое значение приобретает определение антител к дезамидированному глиадину. Серологический скрининг целесообразно проводить у пациентов из групп повышенного риска даже при отсутствии классических клинических проявлений, поскольку заболевание в этих группах часто протекает атипично или бессимптомно, а его своевременное выявление снижает риск осложнений: остеопороза, бесплодия, лимфом тонкой кишки.

Ограничения

Положительный результат anti-tTG IgA оценивается врачом вместе с клинической картиной, уровнем общего IgA, принадлежностью к группе риска и при необходимости данными биопсии тонкой кишки. Слабоположительные результаты возможны при ряде состояний без целиакии: при других аутоиммунных заболеваниях (сахарном диабете 1-го типа, аутоиммунном тиреоидите, аутоиммунном гепатите), хронических болезнях печени, тяжёлой сердечной недостаточности, отдельных хронических воспалительных заболеваниях кишечника, а также временно при острых инфекциях. Положительный результат у клинически бессимптомного пациента, особенно в низком титре, требует осторожной интерпретации; решение о дальнейшем обследовании, включая биопсию тонкой кишки, принимается с учётом клинической картины, принадлежности к группе риска и динамики титра. 
Часть положительных результатов может быть связана с перекрёстной реактивностью: тканевая трансглютаминаза существует в нескольких изоформах, и антитела пациента с целиакией могут распознавать также эпидермальную трансглютаминазу (TG3, ассоциированную с герпетиформным дерматитом Дюринга) и нейрональную трансглютаминазу (TG6, ассоциированную с глютеновой атаксией), что в отдельных клинических ситуациях усложняет соотнесение серологической находки с конкретной клинической формой заболевания. Контроль соблюдения безглютеновой диеты также не сводится к серологическому исследованию и предполагает клиническое наблюдение, поскольку эпизодические или малозаметные нарушения диеты могут не сопровождаться значимым подъёмом титра. 
У пациентов на фоне иммуносупрессивной терапии или при иммунодефиците общая выработка специфических антител может быть подавлена, и серологический результат при активной целиакии оказывается ослабленным или отрицательным — при этом, в отличие от селективного дефицита IgA, переход на IgG-маркёры также может не обеспечить адекватной чувствительности.