Антитела к рецепторам и синаптическим белкам нейронов (NMDA-, LGI1-, CASPR2-, AMPA1-, AMPA2-, GABAB1-) в ликворе

Анализ выявляет в спинномозговой жидкости (ликворе) аутоантитела, направленные против шести нейрональных мишеней — рецептора NMDA, рецепторов AMPA1 и AMPA2, рецептора GABA-B (субъединица B1), а также белков LGI1 и CASPR2, входящих в потенциал-зависимый калиевый канальный комплекс на поверхности нервных клеток. Эти белки участвуют в передаче возбуждающих и тормозных сигналов в коре головного мозга, гиппокампе, лимбической системе, мозжечке и периферических нервах. Когда собственная иммунная система начинает вырабатывать антитела к этим мишеням, нарушается работа синапсов (контактов между нейронами) и развивается аутоиммунный энцефалит, лимбический энцефалит или нейромиотония.

Клиническая картина таких заболеваний разнообразна: остро или подостро возникают изменения поведения и психики (психоз, галлюцинации, кататония — состояние с обездвиженностью и негативизмом), нарушения памяти, эпилептические приступы, нарушения сна, вегетативные расстройства (колебания давления, ритма сердца, температуры), снижение уровня сознания, движения, напоминающие гиперкинезы. У части пациентов аутоиммунный энцефалит имеет паранеопластическую природу. Для анти-NMDA-рецепторного энцефалита у женщин репродуктивного возраста особенно важен поиск тератомы яичника. Антитела к GABA-B-рецептору часто ассоциированы с мелкоклеточным раком лёгкого, AMPA-рецепторные антитела — с опухолями лёгкого, тимомой и раком молочной железы, а CASPR2-антитела могут встречаться при тимоме. Для LGI1-антител опухолевая связь менее характерна, поэтому онкологический поиск врач выстраивает с учётом конкретного антитела, возраста, пола и клинической картины. Для антител к NMDA-рецептору исследование ликвора имеет особенно высокую диагностическую значимость: у части пациентов антитела определяются в спинномозговой жидкости даже при отрицательном или сомнительном результате в крови. Для LGI1, CASPR2, AMPA и GABA-B клиническая чувствительность может различаться между сывороткой и ликвором, поэтому в ряде случаев врач назначает параллельное исследование обоих биоматериалов. Панель помогает врачу в дифференциальной диагностике аутоиммунного энцефалита с инфекционными, метаболическими, эпилептическими и первично психиатрическими состояниями, но результат интерпретируют только вместе с клинической картиной, данными МРТ, ЭЭГ, ликворологического исследования и исключением инфекционных причин.

Клиническое значение

Антитела к NMDA-рецептору (к его субъединице GluN1) — наиболее частая причина аутоиммунного энцефалита у молодых женщин и детей. Развёрнутая картина включает психотические и поведенческие нарушения в дебюте, через несколько дней или недель присоединяются эпилептические приступы, расстройства речи, орофациальные дискинезии (непроизвольные движения языка, губ, мимических мышц), вегетативная нестабильность и снижение сознания вплоть до комы. У женщин репродуктивного возраста заболевание часто связано с тератомой яичника, у детей и мужчин опухолевая ассоциация выявляется реже. Выявление антител в ликворе обладает высокой диагностической значимостью при характерной клинической картине для этого синдрома и помогает обосновать назначение иммунотерапии (кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин, при рефрактерном течении — препараты второй линии анти-B-клеточного действия) и поиска скрытой опухоли.

Антитела к LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1) характерны для лимбического энцефалита у мужчин среднего и пожилого возраста. Ключевые проявления — нарушения памяти подострого течения, спутанность, эпилептические приступы, среди которых патогномоничны фациобрахиальные дистонические приступы (короткие односторонние подёргивания лица и руки, до нескольких десятков в сутки), а также гипонатриемия за счёт неадекватной секреции антидиуретического гормона. Антитела к CASPR2 (contactin-associated protein 2) формируют более широкий спектр — синдром Морвана (сочетание периферической гипервозбудимости нервов, нарушений сна и автономной дисфункции), приобретённую нейромиотонию (постоянные мышечные подёргивания, миокимии, крампи), лимбический энцефалит, нейропатическую боль. У части пациентов с CASPR2-антителами выявляется тимома. Подтверждение этих антител в ликворе позволяет начать иммунотерапию на ранней стадии, когда когнитивные нарушения и эпилепсия ещё обратимы.

Антитела к AMPA-рецептору (субъединицы GluA1 и GluA2) обычно сопровождают лимбический энцефалит с выраженными нарушениями памяти, спутанностью, психотическими симптомами и эпилептическими приступами. Заболевание чаще встречается у женщин среднего возраста, в значительной доле случаев носит паранеопластический характер и связано с тимомой, мелкоклеточным раком лёгкого или раком молочной железы. Течение нередко рецидивирующее. Выявление AMPA1- или AMPA2-антител в ликворе подтверждает аутоиммунную природу когнитивных и эпилептических нарушений и направляет диагностический поиск на онкологическое обследование грудной клетки и молочных желёз, что определяет одновременное применение иммунотерапии и противоопухолевого лечения.

Антитела к GABA-B-рецептору (субъединица B1) ассоциированы с лимбическим энцефалитом, в клинике которого доминируют тяжёлые, часто рефрактерные эпилептические приступы, в том числе эпилептический статус, с присоединением нарушений памяти и поведения. До половины случаев — паранеопластические, наиболее частая опухоль — мелкоклеточный рак лёгкого. У части пациентов одновременно выявляются антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты или онконевральные антитела, что указывает на смешанный иммунный ответ. Подтверждение GABA-B1-антител в ликворе обосновывает агрессивную иммунотерапию параллельно с углублённым онкологическим поиском, прежде всего лёгких, поскольку именно своевременное лечение опухоли определяет неврологический исход.

Совокупная интерпретация панели строится по принципу «синдром — антитело — опухоль». Положительный результат по одной из мишеней подтверждает аутоиммунный энцефалит или связанный синдром и сужает направление онкологического поиска. Отрицательный результат по всем шести мишеням при сохраняющейся клинической картине аутоиммунного энцефалита оставляет возможность других антинейрональных антител и серонегативных форм заболевания, при которых диагноз устанавливается по совокупности клинических, ликворологических и нейровизуализационных данных. Исследование ликвора предпочтительнее сыворотки для NMDA-антител и сопоставимо или дополняет сывороточное определение для LGI1, CASPR2, AMPA и GABA-B; параллельное выявление антител в ликворе и крови с расчётом интратекальной продукции усиливает диагностическую уверенность.

Что влияет на результат анализа

На интерпретацию влияет стадия заболевания: в первые дни клинических проявлений титры антител в ликворе могут быть невысокими и нарастают в течение нескольких недель, поэтому при сильном клиническом подозрении и раннем отрицательном результате исследование повторяется в динамике. Предшествующая иммунотерапия (кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин, анти-B-клеточные препараты) снижает уровень антител и может изменить картину при последующем тестировании. Возраст и пол смещают вероятностный профиль мишеней: NMDA-антитела чаще выявляются у молодых женщин и детей, LGI1- и CASPR2-антитела — у мужчин старше 50 лет, GABA-B и AMPA — у пациентов среднего и пожилого возраста с факторами риска опухолевого процесса. Сопутствующие аутоиммунные заболевания и наличие других антинейрональных антител формируют перекрёстные синдромы и влияют на трактовку клинико-лабораторного соответствия. Примесь крови в ликворе при травматичном получении материала может приводить к попаданию сывороточных антител и затруднять оценку именно интратекальной продукции, что учитывается при сопоставлении ликворного и сывороточного результатов.