Антитела IgG к NMDA (M-метил-D-аспартат) глутаматному рецептору в ликворе

Данное исследование выявляет антитела класса IgG к NMDA-глутаматному рецептору в спинномозговой жидкости (ликворе). Анализ необходим для диагностики аутоиммунного анти-NMDAR энцефалита — редкого, но потенциально опасного заболевания головного мозга, при котором собственная иммунная система атакует рецепторы нервных клеток. При своевременном выявлении и лечении болезнь обратима. Исследование выполняется методом непрямой иммунофлуоресценции (НИФ). 

Что такое NMDA-рецептор и почему он важен для работы мозга

Головной мозг — это сеть из миллиардов нервных клеток (нейронов), которые общаются между собой посредством химических сигналов. Основным «возбуждающим» сигнальным веществом в мозге является глутамат. Когда один нейрон выбрасывает глутамат в синаптическую щель, соседний нейрон принимает этот сигнал с помощью специальных белковых структур на своей поверхности — глутаматных рецепторов. NMDA-рецептор (N-метил-D-аспартатный рецептор) — один из нескольких типов глутаматных рецепторов и, пожалуй, наиболее изученный.
NMDA-рецептор устроен как ионный канал, встроенный в мембрану нейрона. При активации глутаматом канал открывается и пропускает внутрь клетки ионы кальция и натрия. Этот процесс лежит в основе синаптической пластичности — способности нервных связей усиливаться или ослабевать в зависимости от опыта. Синаптическая пластичность является фундаментальным механизмом обучения, формирования памяти, адаптации поведения и эмоциональной регуляции. Без нормально работающих NMDA-рецепторов мозг теряет способность формировать новые воспоминания, обрабатывать информацию и контролировать поведение.
Рецептор состоит из нескольких субъединиц. Основной мишенью аутоантител при аутоиммунном анти-NMDAR энцефалите является субъединица NR1 (GluN1) — обязательный компонент любого функционального NMDA-рецептора. Антитела связываются с внеклеточным доменом NR1, что приводит не к разрушению нейрона, а к интернализации (втягиванию внутрь клетки) рецепторов с поверхности мембраны. В результате количество функционирующих NMDA-рецепторов на поверхности нейронов резко сокращается. Этот механизм обратим: после удаления антител (например, при иммуносупрессивной терапии) рецепторы постепенно возвращаются на мембрану, и функция нейронов восстанавливается. Именно обратимость этого механизма объясняет, почему пациенты с анти-NMDAR энцефалитом могут полностью выздоравливать даже после тяжелейших нейропсихиатрических состояний.
Снижение плотности NMDA-рецепторов на нейронах воспроизводит эффекты, хорошо известные в нейрофармакологии: блокаторы NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин) вызывают психоз, галлюцинации, дезориентацию, кататонию и нарушения памяти. Аутоиммунный анти-NMDAR энцефалит по сути создаёт «биологическую модель» блокады этих рецепторов, что объясняет характерную клиническую картину: острый психоз, когнитивные нарушения, судороги, экстрапирамидные расстройства и вегетативная дисфункция.
Нарушение функционирования NMDA-рецепторов затрагивает не только высшие когнитивные функции. Эти рецепторы широко представлены в гиппокампе (центр памяти), лобных долях (контроль поведения и принятие решений), базальных ганглиях (координация движений), вегетативных центрах ствола мозга (регуляция дыхания, сердечного ритма, температуры тела). Этим объясняется полиморфизм симптоматики: болезнь поражает одновременно психику, двигательную сферу и вегетативную регуляцию.

Почему ликвор информативнее крови

Определение анти-NMDA антител в спинномозговой жидкости считается более чувствительным методом, чем их исследование в сыворотке крови. Это объясняется несколькими взаимосвязанными факторами.
Антитела при анти-NMDAR энцефалите вырабатываются преимущественно интратекально — то есть непосредственно внутри центральной нервной системы плазматическими клетками, мигрировавшими через гематоэнцефалический барьер. В ликворе эти антитела концентрируются, тогда как в периферической крови они могут быть разведены до неопределяемых уровней. Клинические исследования показывают, что антитела в ликворе обнаруживаются практически у всех пациентов с подтверждённым анти-NMDAR энцефалитом, тогда как в сыворотке крови они могут отсутствовать у части пациентов с доказанным заболеванием. Отрицательный результат в сыворотке при положительном в ликворе — не редкость, а обратная ситуация (положительная сыворотка при отрицательном ликворе) у пациентов с истинным энцефалитом практически не встречается.
Кроме того, титр антител в ликворе лучше коррелирует с тяжестью заболевания и ответом на терапию, чем титр в крови. Это делает исследование ликвора предпочтительным не только для первичной диагностики, но и для мониторинга эффективности лечения и раннего выявления рецидивов.
По этим причинам международные рекомендации рассматривают исследование ликвора как обязательный компонент диагностики при подозрении на анти-NMDAR энцефалит. Исследование сыворотки крови может использоваться как дополнительный тест, но отрицательный результат в крови не исключает заболевания и не может заменить исследование ликвора.

Аутоиммунный анти-NMDAR энцефалит

Аутоиммунный энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецептору, — это заболевание, при котором иммунная система по ошибке вырабатывает антитела против собственных рецепторов головного мозга. Болезнь вызывает тяжёлую нейропсихиатрическую картину, но обратима при своевременной иммунотерапии.
Аутоиммунные энцефалиты относятся к группе всё чаще распознаваемых заболеваний головного мозга, в основе которых лежит неинфекционное иммуноопосредованное воспаление. Среди них анти-NMDAR энцефалит является наиболее распространённым и изученным. Частота распознавания аутоиммунных причин энцефалопатии за последние годы значительно возросла, и специфичные анти-NMDAR IgG — одни из наиболее часто выявляемых антител, ассоциированных с аутоиммунной энцефалопатией.
Заболевание наиболее характерно для молодых женщин в возрасте 18–40 лет и первоначально было классифицировано как паранеопластический синдром, наблюдающийся в сочетании с тератомой яичника. Более чем у половины взрослых пациентов причиной паранеопластического аутоиммунного энцефалита служит именно тератома яичника, реже выявляются другие новообразования. Однако заболевание может быть следствием и иных стимулов (в том числе инфекций), наблюдаться в любом возрасте, затрагивать детей и мужчин. Подавляющее большинство заболевших моложе 50 лет. У детей этиологическую причину энцефалита обычно установить не удаётся. Манифестация аутоиммунного энцефалита может на месяцы, а иногда и годы предварять обнаружение онкологического заболевания.
Заболевание обычно дебютирует поведенческими нарушениями, напоминающими острый психоз: возбуждение, дезориентация, амнезия. Через несколько дней присоединяются судороги или топическая неврологическая симптоматика, в том числе экстрапирамидные расстройства. По мере прогрессирования уровень сознания значительно снижается, могут возникать двигательные и вегетативные расстройства, развивается дыхательная недостаточность. Без лечения заболевание в течение нескольких дней или недель развивается в опасное для жизни состояние.
Картина МРТ головного мозга часто не демонстрирует специфических изменений. Проще говоря, мозг на снимках может выглядеть нормально, несмотря на тяжёлую клиническую картину. Это затрудняет диагностику и подчёркивает важность лабораторного исследования ликвора. В спинномозговой жидкости выявляется выраженный плеоцитоз (повышенное содержание клеток), кроме того, у 60–70% пациентов обнаруживают олигоклональный IgG.

Ограничения метода

Исследование ликвора более чувствительно, чем исследование сыворотки крови. Тем не менее на ранних стадиях заболевания антитела могут ещё не достичь диагностического уровня. При отрицательном результате и сохраняющемся подозрении рекомендуется повторное исследование через 1–2 недели.
Положительный результат в отсутствие характерной клинической картины не является достаточным основанием для постановки диагноза. Низкие титры антител могут встречаться при других неврологических и психиатрических состояниях.
Метод непрямой иммунофлуоресценции является полуколичественным (результат в титрах) и зависит от качества субстрата и квалификации специалиста, оценивающего флуоресценцию. Для подтверждения результата может потребоваться исследование в специализированной референсной лаборатории.
Исследование определяет только антитела к NMDA-рецептору. Отрицательный результат не исключает аутоиммунный энцефалит иной этиологии. При клиническом подозрении на аутоиммунный энцефалит целесообразно расширенное тестирование с определением антител к другим нейрональным антигенам (LGI1, CASPR2, AMPAR, GABABR, DPPX и др.).