Антитела IgG к NMDA (N-метил-D-аспартат) глутаматному рецептору в ликворе

Данное исследование выявляет антитела класса IgG к NMDA-глутаматному рецептору в спинномозговой жидкости (ликворе). Анализ необходим для диагностики аутоиммунного анти-NMDAR энцефалита — редкого, но потенциально опасного заболевания головного мозга, при котором собственная иммунная система атакует рецепторы нервных клеток. При своевременном выявлении и лечении болезнь обратима. Исследование выполняется методом непрямой иммунофлуоресценции (НИФ). 

Что такое NMDA-рецептор и почему он важен для работы мозга

Головной мозг — это сеть из миллиардов нервных клеток (нейронов), которые общаются между собой посредством химических сигналов. Основным «возбуждающим» сигнальным веществом в мозге является глутамат. Когда один нейрон выбрасывает глутамат в синаптическую щель, соседний нейрон принимает этот сигнал с помощью специальных белковых структур на своей поверхности — глутаматных рецепторов. NMDA-рецептор (N-метил-D-аспартатный рецептор) — один из нескольких типов глутаматных рецепторов и наиболее изученный. Без нормально работающих NMDA-рецепторов мозг теряет способность формировать новые воспоминания, обрабатывать информацию и контролировать поведение.
Рецептор состоит из нескольких субъединиц. Основной мишенью аутоантител при аутоиммунном анти-NMDAR энцефалите является субъединица NR1 (GluN1). Антитела связываются с внеклеточным доменом NR1, что приводит к интернализации (втягиванию внутрь клетки) рецепторов с поверхности мембраны. В результате количество функционирующих NMDA-рецепторов на поверхности нейронов резко сокращается. Этот механизм обратим: после удаления антител (например, при иммуносупрессивной терапии) рецепторы постепенно возвращаются на мембрану, и функция нейронов восстанавливается. Именно обратимость этого механизма объясняет, почему пациенты с анти-NMDAR энцефалитом могут полностью выздоравливать даже после тяжелейших нейропсихиатрических состояний.
Снижение плотности NMDA-рецепторов на нейронах воспроизводит эффекты, хорошо известные в нейрофармакологии: блокаторы NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин) вызывают психоз, галлюцинации, дезориентацию, кататонию и нарушения памяти. Аутоиммунный анти-NMDAR энцефалит по сути создаёт «биологическую модель» блокады этих рецепторов, что объясняет характерную клиническую картину: острый психоз, когнитивные нарушения, судороги, экстрапирамидные расстройства и вегетативная дисфункция.
Нарушение функционирования NMDA-рецепторов затрагивает не только высшие когнитивные функции. Эти рецепторы широко представлены в гиппокампе (центр памяти), лобных долях (контроль поведения и принятие решений), базальных ганглиях (координация движений), вегетативных центрах ствола мозга (регуляция дыхания, сердечного ритма, температуры тела). Этим объясняется полиморфизм симптоматики: болезнь поражает одновременно психику, двигательную сферу и вегетативную регуляцию.

Почему ликвор информативнее крови

Определение анти-NMDA антител в спинномозговой жидкости считается более чувствительным методом, чем их исследование в сыворотке крови. Это объясняется несколькими взаимосвязанными факторами.
Антитела при анти-NMDAR энцефалите вырабатываются преимущественно интратекально — то есть непосредственно внутри центральной нервной системы плазматическими клетками, мигрировавшими через гематоэнцефалический барьер. В ликворе эти антитела концентрируются, тогда как в периферической крови они могут быть разведены до неопределяемых уровней. При анти-NMDAR-энцефалите исследование ликвора имеет особенно высокую диагностическую значимость: у части пациентов антитела выявляются в спинномозговой жидкости при отрицательном результате в крови, а изолированная позитивность сыворотки требует более осторожной клинической оценки. Поэтому при подозрении на это заболевание наиболее надёжной считается комплексная оценка ликвора и сыворотки вместе с клинической картиной, МРТ, ЭЭГ и исключением инфекционных причин.
Титр антител в ликворе может использоваться как дополнительный показатель при наблюдении, поскольку его динамика лучше связана с течением анти-NMDAR-энцефалита, чем сывороточный титр. Однако эффективность лечения и риск рецидива оценивают не по титру изолированно, а по клиническому состоянию, неврологической и психической динамике, данным ЭЭГ, МРТ и исследования спинномозговой жидкости.
По этим причинам международные рекомендации рассматривают исследование ликвора как обязательный компонент диагностики при подозрении на анти-NMDAR энцефалит. Исследование сыворотки крови может использоваться как дополнительный тест, но отрицательный результат в крови не исключает заболевания и не может заменить исследование ликвора.

Аутоиммунный анти-NMDAR энцефалит

Аутоиммунный энцефалит, вызванный антителами к NMDA-рецептору, — это заболевание, при котором иммунная система по ошибке вырабатывает антитела против собственных рецепторов головного мозга. Болезнь вызывает тяжёлую нейропсихиатрическую картину, но обратима при своевременной иммунотерапии.
Аутоиммунные энцефалиты относятся к группе всё чаще распознаваемых заболеваний головного мозга, в основе которых лежит неинфекционное иммуноопосредованное воспаление. Среди них анти-NMDAR энцефалит является наиболее распространённым и изученным. Частота распознавания аутоиммунных причин энцефалопатии за последние годы значительно возросла, и специфичные анти-NMDAR IgG — одни из наиболее часто выявляемых антител, ассоциированных с аутоиммунной энцефалопатией.
Заболевание наиболее характерно для молодых женщин в возрасте 18–40 лет и первоначально было классифицировано как паранеопластический синдром, наблюдающийся в сочетании с тератомой яичника. Заболевание может быть связано с опухолью, особенно у женщин репродуктивного возраста: в этой группе наиболее характерная опухолевая ассоциация — тератома яичника. У детей, мужчин и пациентов старшего возраста опухоль выявляется реже, а у части больных анти-NMDAR-энцефалит развивается после инфекции, включая постгерпетический аутоиммунный энцефалит. Поэтому объём онкологического поиска врач определяет с учётом возраста, пола и клинической ситуации
Заболевание обычно дебютирует поведенческими нарушениями, напоминающими острый психоз: возбуждение, дезориентация, амнезия. Через несколько дней присоединяются судороги или топическая неврологическая симптоматика, в том числе экстрапирамидные расстройства. По мере прогрессирования уровень сознания значительно снижается, могут возникать двигательные и вегетативные расстройства, развивается дыхательная недостаточность. Без лечения заболевание в течение нескольких дней или недель развивается в опасное для жизни состояние.
Картина МРТ головного мозга часто не демонстрирует специфических изменений. Проще говоря, мозг на снимках может выглядеть нормально, несмотря на тяжёлую клиническую картину. Это затрудняет диагностику и подчёркивает важность лабораторного исследования ликвора. В спинномозговой жидкости у многих пациентов выявляются воспалительные изменения: лимфоцитарный плеоцитоз, повышение белка и/или олигоклональные IgG-полосы. При этом выраженность ликворных изменений различается, поэтому результат анализа антител оценивают вместе с клинической картиной, МРТ, ЭЭГ и другими данными обследования.

Особенности

Исследование ликвора более чувствительно, чем исследование сыворотки крови. Тем не менее на ранних стадиях заболевания антитела могут ещё не достичь диагностического уровня. При отрицательном результате и сохраняющемся подозрении рекомендуется повторное исследование через 1–2 недели.
Положительный результат в отсутствие характерной клинической картины не является достаточным основанием для постановки диагноза. Низкие титры антител могут встречаться при других неврологических и психиатрических состояниях.
Метод непрямой иммунофлуоресценции является полуколичественным (результат в титрах) и зависит от качества субстрата и квалификации специалиста, оценивающего флуоресценцию. Для подтверждения результата может потребоваться исследование в специализированной референсной лаборатории.
Исследование определяет только антитела к NMDA-рецептору. Отрицательный результат не исключает аутоиммунный энцефалит иной этиологии. При клиническом подозрении на аутоиммунный энцефалит целесообразно расширенное тестирование с определением антител к другим нейрональным антигенам (LGI1, CASPR2, AMPAR, GABABR, DPPX и др.).