Антитела к рецепторам и синаптическим белкам нейронов (NMDA-, LGI1-, CASPR2-, AMPA1-, AMPA2-, GABAB1-) в крови

Антитела к нейрональным рецепторам и синаптическим белкам представляют собой группу аутоантител, направленных против белков на поверхности нервных клеток. Их определение в крови применяется для лабораторной диагностики аутоиммунного энцефалита — воспалительного поражения головного мозга, при котором собственные антитела организма нарушают работу нейронов. Панель охватывает антитела к рецептору N-метил-D-аспартата (NMDA), AMPA-рецепторам (субъединицы AMPA1 и AMPA2), рецептору гамма-аминомасляной кислоты типа B (GABAB1), а также к белкам LGI1 и CASPR2. Перечисленные антигены расположены на поверхности нейронов и участвуют в передаче нервного импульса. NMDA- и AMPA-рецепторы — это рецепторы глутамата, главного возбуждающего нейромедиатора, при этом NMDA-рецепторы участвуют в процессах обучения, памяти и синаптической пластичности; GABA-B-рецептор, напротив, передаёт тормозящий сигнал. Белки LGI1 и CASPR2 входят в комплекс потенциал-зависимых калиевых каналов и поддерживают стабильность синаптической передачи и возбудимость нейронов. В отличие от антител к внутриклеточным антигенам, антитела к этим поверхностным мишеням обладают прямым повреждающим действием: связываясь с рецептором, они нарушают его работу, и именно поэтому связанные с ними заболевания во многих случаях обратимы при своевременном лечении.

Аутоиммунный энцефалит развивается, когда антитела связываются с поверхностными белками нейронов и нарушают синаптическую передачу. Заболевание чаще начинается подостро, в течение нескольких дней или недель, и проявляется сочетанием психических и неврологических нарушений: изменением поведения и памяти, эпилептическими приступами, расстройствами движения, нарушением сознания. Один из частых вариантов — лимбический энцефалит с преимущественным поражением структур мозга, отвечающих за память и эмоции. Поскольку в основе лежит обратимое нарушение работы рецепторов, а не гибель нейронов, раннее распознавание и лечение существенно влияют на исход. 
Каждое антитело связано с характерной клинической картиной. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит — наиболее частая форма, развивается преимущественно у молодых женщин и проявляется психиатрическими симптомами, эпилептическими приступами, непроизвольными движениями, вегетативной нестабильностью и угнетением сознания; у женщин он нередко связан с тератомой яичника. Антитела к LGI1 чаще выявляются у мужчин старшего возраста и вызывают лимбический энцефалит с приступами, нарушением памяти, характерными кратковременными фацио-брахиальными дистоническими приступами и нередко сопровождаются снижением уровня натрия в крови. Антитела к CASPR2 связаны с лимбическим энцефалитом, повышенной возбудимостью периферических нервов и синдромом Морвана (сочетание нейромиотонии, бессонницы, вегетативной дисфункции и энцефалопатии) и могут сочетаться с тимомой. Антитела к AMPA- и GABA-B-рецепторам вызывают преимущественно лимбический энцефалит и часто имеют паранеопластическую природу: антитела к GABA-B-рецептору нередко сопровождают мелкоклеточный рак лёгкого, а антитела к AMPA-рецепторам встречаются при опухолях лёгкого, молочной и вилочковой желёз.

Антитела появляются в крови и спинномозговой жидкости в активной фазе болезни, и их уровень в целом отражает активность процесса, снижаясь на фоне эффективного лечения. Распределение антител между кровью и ликвором у разных форм различается, и это определяет тактику обследования: при заболеваниях, связанных с LGI1 и CASPR2, антитела хорошо выявляются в крови, тогда как при анти-NMDA-энцефалите они более показательны в спинномозговой жидкости и у части пациентов присутствуют только там. Поэтому наибольшую диагностическую точность даёт одновременное исследование крови и спинномозговой жидкости, а при подозрении на анти-NMDA-энцефалит исследование ликвора особенно важно.

Клиническое значение

Выявление антител к нейрональным поверхностным белкам у пациента с подходящей клинической картиной подтверждает аутоиммунную природу энцефалита и определяет конкретную форму заболевания. Поскольку эти антитела обладают прямым повреждающим действием, а вызванные ими нарушения во многих случаях обратимы, своевременное выявление имеет прямое значение для лечения: аутоиммунный энцефалит, в отличие от многих других поражений мозга, отвечает на иммунотерапию.

Тип выявленного антитела соответствует определённому клиническому синдрому и помогает прогнозировать течение. Антитела к NMDA-рецептору соответствуют анти-NMDA-энцефалиту с психоневрологической картиной. Антитела к LGI1 характерны для лимбического энцефалита с приступами и нарушением памяти. Антитела к CASPR2 связаны с лимбическим энцефалитом, нейромиотонией и синдромом Морвана. Антитела к AMPA- и GABA-B-рецепторам сопровождают преимущественно лимбический энцефалит. Определение конкретной мишени важно, поскольку формы различаются по возрасту пациентов, прогнозу и связи с опухолями.

Положительный результат — основание для поиска онкологического заболевания, поскольку часть аутоиммунных энцефалитов имеет паранеопластическую природу, то есть развивается как реакция на опухоль. Связь с опухолями зависит от типа антитела. У молодых женщин с антителами к NMDA-рецептору нередко выявляют тератому яичника; антитела к GABA-B-рецептору часто сопровождают мелкоклеточный рак лёгкого; антитела к AMPA-рецепторам встречаются при опухолях лёгкого, молочной и вилочковой желёз; антитела к CASPR2 и LGI1 могут сочетаться с тимомой. Объём онкологического обследования определяется типом антитела, возрастом и полом пациента.

При подтверждённом диагнозе аутоиммунного энцефалита проводится иммунотерапия: средства первой линии включают глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин и плазмаобмен; при недостаточном ответе применяют терапию второй линии. Раннее начало лечения связано с лучшим восстановлением, поэтому быстрое выявление антител имеет практическое значение. Уровень антител может использоваться для наблюдения за динамикой процесса, прежде всего при анти-NMDA-энцефалите, где снижение титра сопровождает клиническое улучшение.

Результат оценивается только вместе с клинической картиной и данными дополнительных исследований: магнитно-резонансной томографии головного мозга, электроэнцефалографии и анализа спинномозговой жидкости. В соответствии с принятыми диагностическими критериями аутоиммунного энцефалита диагноз устанавливается при сочетании характерных симптомов, изменений при инструментальном обследовании и выявленных антител, а не на основании одного лабораторного результата.

Что влияет на результат анализа

Уровень антител в крови может быть снижен уже начатой иммуносупрессивной терапией, что способно стать причиной ложноотрицательного результата. Низкие титры антител, особенно при нетипичной клинической картине, требуют осторожной интерпретации и не равнозначны диагнозу. Чем шире панель исследуемых антител, тем выше вероятность случайных положительных результатов, не связанных с заболеванием. По этой причине состав исследуемых антител предпочтительно подбирать в соответствии с ведущими клиническими проявлениями, а полученный результат сопоставлять с клинической картиной. Отрицательный результат не исключает аутоиммунного энцефалита. Помимо того что часть антител, прежде всего к NMDA-рецептору, может выявляться только в спинномозговой жидкости, существуют формы заболевания без выявляемых антител и антитела к мишеням, не входящим в данную панель. При характерной клинической картине, воспалительных изменениях спинномозговой жидкости и данных инструментального обследования диагноз может быть установлен и при отрицательном результате анализа на антитела.