Антинуклеарные антитела (ANA) в крови, скрининг

К антинуклеарным антителам (ANA) относят гетерогенную группу аутоантител, которые вырабатывает иммунная система пациента против структур собственного организма. Анализ применяется как скрининг при клиническом подозрении на системные аутоиммунные заболевания соединительной ткани (СЗСТ). Основным заболеванием, при диагностике которого ANA-скрининг применяется в первую очередь, является системная красная волчанка (СКВ). ANA выявляются практически у всех пациентов с СКВ, и отрицательный результат скрининга делает диагноз СКВ маловероятным. 
Обозначение ANA охватывает группу аутоантител, направленных против разнообразных молекулярных мишеней внутри ядра клетки: двухцепочечной и одноцепочечной ДНК, гистонов, ядерных рибонуклеопротеинов, центромерных и ядрышковых белков, ферментов транскрипции и репликации. Большинство ANA относятся к классу IgG. У одного пациента иммунный ответ обычно поликлонален: антитела вырабатываются сразу к нескольким ядерным антигенам, и состав этого набора во многом определяет, как клинически будет проявляться заболевание. ANA-скрининг определяет суммарное наличие таких антител в сыворотке, не различая их по конкретной специфичности; идентификация отдельных аутоантительных систем проводится на следующем этапе обследования.

К системным аутоиммунным заболеваниям соединительной ткани (также диффузные заболевания соединительной ткани, ДЗСТ; коллагенозы) относят состояния при которых иммунная система пациента утрачивает способность отличать собственные компоненты клеток от чужеродных и начинает вырабатывать антитела к собственным ядерным белкам и нуклеиновым кислотам. Эти антитела связываются с растворимыми ядерными антигенами и образуют циркулирующие иммунные комплексы в крови, которые откладываются в почках, коже, сосудах, серозных оболочках; отложения активируют систему комплемента, что и приводит к воспалению и повреждению этих органов. В основе развития СЗСТ лежит генетическая предрасположенность: близкие родственники заболевают чаще, чем в общей популяции. Среди заболевших преобладают женщины: например, при системной красной волчанке (СКВ) соотношение составляет около 9:1. Пик заболеваемости приходится на третье–пятое десятилетие жизни. К внешним триггерам, способным запустить или усилить аутоиммунный ответ, относят ультрафиолетовое излучение, ряд вирусных инфекций и отдельные лекарственные препараты.

Частота выработки ANA заметно различается по нозологиям. Наиболее высокая доля ANA-позитивности отмечается при СКВ: антитела выявляются у 95–99% пациентов с этим заболеванием. У 85–95% пациентов с системным склерозом (системной склеродермией), почти у всех больных со смешанным заболеванием соединительной ткани, у 60–70% пациентов с синдромом Шёгрена, у 60–80% при полимиозите и дерматомиозите, у 70–80% при аутоиммунном гепатите первого типа, у большинства при лекарственно-индуцированной волчанке антитела также присутствуют. Отдельная клиническая ситуация — ANA-позитивность у детей с ювенильным идиопатическим артритом: это один из факторов, требующих регулярного офтальмологического наблюдения для раннего выявления хронического переднего увеита. 
Важная особенность ANA состоит в том, что антитела появляются в крови задолго до того, как заболевание проявит себя клинически: при СКВ серологические маркёры могут выявляться за 5–10 лет до первых симптомов, причём со временем спектр аутоантительных специфичностей у одного пациента постепенно расширяется. После установления диагноза антитела сохраняются в крови длительно вне зависимости от активности заболевания; иммуносупрессивная терапия и клиническая ремиссия могут привести к снижению титра, однако у большинства пациентов ANA-позитивность сохраняется многие годы. Отдельно стоит лекарственно-индуцированная ANA-позитивность: антитела появляются на фоне приёма определённых препаратов и постепенно исчезают после их отмены.

Клиническое значение

Положительный результат скрининга сам по себе диагноза не устанавливает: он лишь означает наличие в крови антител к ядерным антигенам. Установление конкретного заболевания требует подтверждения отдельных аутоантительных специфичностей (набор подтверждающих тестов определяется клинической картиной и предполагаемой нозологией), интеграции результатов с клинической оценкой и при необходимости с данными дополнительных лабораторных и инструментальных исследований. Каждая антительная специфичность из выявляемого спектра коррелирует с определённым клиническим фенотипом: одни специфичности характерны для СКВ с почечным или кожным поражением, другие отражают системный склероз с поражением лёгких, третьи указывают на отдельные варианты идиопатических воспалительных миопатий. Эта корреляция используется для уточнения нозологического варианта и тактики ведения пациента.

При первичной интерпретации положительного результата ANA-скрининга дополнительным ориентиром служит титр антител. Высокие титры значимо чаще связаны с клинически выраженной аутоиммунной патологией, низкие могут выявляться и без сопутствующего аутоиммунного заболевания. При этом строгого титрового порога, разграничивающего клинически значимый и незначимый результат, не существует; интерпретация всегда требует соотнесения с клинической картиной и анамнезом пациента.

В отличие от первичной диагностической оценки, в задаче динамического наблюдения за уже установленным заболеванием титр ANA малоинформативен: антитела сохраняются в крови длительно после установления диагноза, и колебания их титра у одного и того же пациента слабо коррелируют с клинической активностью большинства СЗСТ. Поэтому для мониторинга активности используются специфические аутоантительные тесты (например, антитела к dsDNA при СКВ, титр которых действительно отражает активность заболевания), показатели системного воспаления (СОЭ, С-реактивный белок, фракции комплемента), оценка функционального состояния органов-мишеней и клиническое наблюдение.

Отрицательный результат ANA-скрининга — весомый аргумент против диагноза СКВ: у пациентов с этой нозологией ANA выявляются практически всегда, поэтому отсутствие антител при типичных клинических проявлениях переводит диагностический поиск на иные причины симптоматики. Для других нозологий из группы СЗСТ отрицательный результат скрининга такой однозначной интерпретации не допускает: при синдроме Шёгрена, полимиозите, дерматомиозите, ряде форм аутоиммунного гепатита ANA-негативные случаи встречаются достаточно часто.

У беременных с положительным ANA необходимо уточнение специфичности антител: антитела к Ro/SSA и La/SSB способны проникать через плаценту и ассоциированы с развитием неонатальной волчанки и врождённой блокады сердца у плода. У детей с ювенильным идиопатическим артритом ANA-позитивность указывает на необходимость регулярного офтальмологического наблюдения для раннего выявления хронического переднего увеита. При длительной иммуносупрессивной терапии и при гуморальном иммунодефиците выработка антител может быть сниженной, и чувствительность скрининга у такого пациента ограничена.

Ограничения

Главное ограничение ANA-скрининга — невысокая специфичность теста. ANA выявляются не только при СЗСТ, но и при многочисленных состояниях без аутоиммунной патологии: у части здоровых лиц старше 65 лет (до 15–30% этой возрастной группы), у клинически здоровых близких родственников пациентов с СЗСТ, при беременности, на фоне острых и хронических инфекций (вирусных, бактериальных), при злокачественных новообразованиях, у пациентов, получающих определённые лекарственные препараты (некоторые антигипертензивные средства, противоэпилептические препараты, антитиреоидные средства, ингибиторы фактора некроза опухоли альфа). По этой причине положительный результат у клинически бессимптомного пациента, особенно в низком титре, не служит основанием для диагноза и обычно не требует дополнительного обследования.
Чувствительность ANA-скрининга к разным аутоантительным специфичностям неодинакова: часть редких или нетипичных специфичностей может не выявляться, что иногда даёт ложноотрицательные результаты у пациентов с подтверждённой клинически аутоиммунной патологией. Результаты ANA-скрининга могут различаться между разными лабораториями, поэтому мониторирование результата у одного пациента целесообразно проводить с использованием одной и той же тест-системы в одной лаборатории. 
Не у всех пациентов с СЗСТ ANA-скрининг даёт положительный результат. ANA-негативные случаи могут наблюдаться на ранних этапах заболевания, когда аутоиммунный процесс ещё формируется; при изолированной выработке антител к ограниченному кругу антигенов, например, к Ro/SSA; а также при отдельных клинических подтипах. У пациентов с синдромом Шёгрена, полимиозитом и дерматомиозитом ANA-негативные случаи встречаются особенно часто. Если клиническая картина продолжает указывать на СЗСТ, отрицательный результат скрининга не отменяет дальнейшего обследования: исследование дополняется определением конкретных аутоантительных специфичностей.