Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), активность в крови

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, ACE) занимает центральное место в ренин-ангиотензиновой системе, поддерживающей артериальное давление и водно-солевой баланс. Главная биохимическая функция фермента состоит в превращении неактивного предшественника ангиотензин I в активную форму ангиотензин II. Образующийся пептид сужает сосуды, стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и тем самым повышает давление и удерживает натрий в организме. Параллельно АПФ инактивирует брадикинин, пептид с сосудорасширяющим эффектом, а также участвует в обмене ряда других регуляторных молекул. Совокупная работа этих процессов отражается на тонусе сосудов и объёме циркулирующей крови. По биохимической природе АПФ относится к мембранным ферментам. Молекула фермента закреплена в наружной мембране эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды изнутри. Каталитическая часть обращена в просвет сосуда, что обеспечивает прямой контакт с циркулирующими в крови субстратами — ангиотензином I и брадикинином. Основной пул фермента сосредоточен в эндотелии лёгочных капилляров, поскольку сосудистая сеть лёгких особенно густая и фактически фильтрует через себя весь сердечный выброс. Меньшее количество АПФ присутствует в сосудах почек, кишечника, плаценты, в нервной ткани. Под действием тканевых протеаз часть фермента отщепляется от мембраны и попадает в кровоток в растворимой форме. Лабораторный анализи змеряет уровень именно этой растворимой фракции.
Дополнительный источник АПФ в крови формируют клетки воспаления. Активированные макрофаги и эпителиоидные клетки в составе гранулём способны самостоятельно синтезировать и секретировать фермент. Гранулёма представляет собой очаг хронического воспаления, образованный скоплением иммунных клеток в ответ на длительный раздражитель. Чем больше суммарная масса активной гранулематозной ткани, тем выше количество АПФ, поступающего в кровь от этих клеток. На этой особенности построено главное клиническое применение анализа: оценка состояний с гранулематозным воспалением, прежде всего саркоидоза. 
Активность АПФ в крови существенно различается у разных людей. Основная причина биологической вариабельности — полиморфизм гена ACE, известный как I/D-полиморфизм (вставочно-делеционный). В зависимости от сочетания этих вариантов базовая активность фермента у конкретного человека может смещаться в верхнюю или нижнюю часть популяционного диапазона. При наблюдении за пациентом результат сравнивают не только с референсным интервалом, но и с его собственным предыдущим значением. Возрастные и половые различия выражены слабее и в стандартной интерпретации обычно учитываются меньше.

Отдельно надо различать АПФ (ACE) и родственный ему фермент ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2). Эти ферменты принадлежат к одному семейству, но выполняют противоположные функции в регуляции давления. АПФ образует ангиотензин II и поддерживает вазоконстрикцию, ACE2 расщепляет ангиотензин II до ангиотензина-(1–7) с противоположным сосудорасширяющим действием. Данный анализ измеряет именно АПФ (ACE) и применяется в диагностике саркоидоза. ACE2 в этот тест не входит. Известность ACE2 за пределами кардиологии связана с пандемией COVID-19: фермент служит рецептором, через который вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки человека. Активность ACE2 определяется только в специальных научных исследованиях.

В клинической практике анализ АПФ востребован преимущественно у пульмонологов и ревматологов. Тест применяют при подозрении на саркоидоз, при дифференциальной диагностике других гранулематозных и инфильтративных болезней, при наблюдении за пациентами на терапии глюкокортикоидами и иммуносупрессантами, при подозрении на нейросаркоидоз — в этом случае дополнительно определяют активность фермента в спинномозговой жидкости.

Клиническое значение

Главной задачей анализа является поддержка диагностики и наблюдения при саркоидозе. Это системное гранулематозное заболевание неустановленной природы, при котором чаще всего поражаются лёгкие и внутригрудные лимфатические узлы, но процесс может распространяться на кожу, глаза, печень, сердце, нервную систему. У части пациентов с активным саркоидозом активность АПФ повышается за счёт продукции фермента клетками гранулём. Тест может использоваться как дополнительный лабораторный ориентир, особенно при исходно повышенном уровне, однако линейного соответствия между активностью фермента и активностью заболевания нет. Анализ не заменяет клиническую оценку, КТ органов грудной клетки, исследование функции лёгких, оценку поражения других органов и при необходимости гистологическое подтверждение. Чувствительность теста при активном саркоидозе оценивается в 50–80%, специфичность — в 80–90%. Нормальный результат не исключает заболевание, повышенный требует исключения других причин. Современные клинические рекомендации относят АПФ к вспомогательным маркерам и подчёркивают, что показатель не должен использоваться в качестве самостоятельного критерия диагноза. 
Снижение АПФ на фоне терапии может сопровождать уменьшение гранулематозного воспаления. При этом самостоятельным критерием эффективности лечения показатель не является и не используется для подбора дозы препаратов вне сопоставления с клинической картиной и инструментальными данными.

Повышение активности АПФ возможно при широком круге других гранулематозных заболеваний. К инфекционным относятся туберкулёз с активной гранулематозной реакцией, лепра, гистоплазмоз и иные глубокие микозы, к профессиональным болезням лёгких — бериллиоз и силикоз с гранулематозным компонентом. К системным процессам с гранулематозным воспалением относят гранулематозные формы болезни Крона, гранулематоз с полиангиитом и другие ANCA-ассоциированные васкулиты. Особое место занимает болезнь Гоше: при этом наследственном лизосомном заболевании накопления количество тканевых макрофагов резко возрастает, что закономерно сопровождается ростом активности фермента. Умеренное повышение АПФ возможно также при гипертиреозе, сахарном диабете с поражением сосудов, циррозе печени, однако эти изменения неспецифичны. У пациента с впервые выявленным повышением фермента дифференциальная диагностика опирается на клиническую картину, лучевые методы и при необходимости биопсию.

При нейросаркоидозе, поражении центральной нервной системы при саркоидозе, дополнительное диагностическое значение приобретает определение АПФ в спинномозговой жидкости. Повышение фермента в ликворе при нормальной или умеренно повышенной активности в крови поддерживает диагноз в сочетании с клинической и нейровизуализационной картиной. Исследование относится к специальным и выполняется в условиях стационара после люмбальной пункции.

Существенное влияние на результат оказывает приём ингибиторов АПФ. Эта группа препаратов широко применяется при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности и фармакологически блокирует активность фермента. У пациентов на таком лечении измеряемая активность АПФ снижена, нередко до неопределяемых значений. Подобный результат отражает только действие препарата и не имеет диагностической ценности. При необходимости анализа вопрос о временной отмене ингибитора АПФ перед исследованием решается совместно с лечащим врачом.

У детей активность АПФ физиологически выше взрослой нормы, что связано с активным развитием сосудистой системы и общим ростом организма. Особенно высокие значения наблюдаются в первые годы жизни и в подростковом возрасте, к концу пубертата уровень приближается к взрослому диапазону. Интерпретация результата у ребёнка требует возрастных референсных интервалов.

При беременности активность АПФ умеренно снижается за счёт физиологических изменений ренин-ангиотензиновой системы и поступления в кровь плацентарных факторов. Это снижение не требует коррекции. У беременных с подозрением на саркоидоз информативность теста ниже, чем вне беременности.

Снижение активности АПФ помимо приёма ингибиторов АПФ встречается при тяжёлой хронической обструктивной болезни лёгких с массивным разрушением паренхимы и эндотелия, при выраженной сердечной недостаточности, при гипотиреозе, при тяжёлой белково-энергетической недостаточности. Во всех этих случаях речь идёт о состояниях со значительным истощением функциональных резервов организма.

Ограничения

Главное ограничение метода связано с низкой специфичностью повышения для саркоидоза. По этой причине тест применяется как вспомогательный, а не основной диагностический инструмент. Чувствительность теста при саркоидозе тоже ограничена. У 20–50% пациентов с активным процессом активность АПФ остаётся в пределах нормы, и нормальный результат не исключает диагноз. При высокой клинической вероятности саркоидоза дальнейшее обследование продолжают независимо от результата анализа. 
Приём ингибиторов АПФ полностью искажает результат. У пациентов на терапии этими препаратами активность фермента в крови снижена фармакологически и не отражает биологических процессов. Перед назначением анализа учитывают принимаемые препараты. Возможность временной отмены согласовывают с лечащим врачом, при невозможности отмены результат интерпретируют с поправкой на фармакологическое влияние. 
Возрастные особенности существенно влияют на референсные значения. У детей и подростков физиологически высокая активность фермента может превышать стандартные взрослые границы при отсутствии патологии. Использование взрослых референсных интервалов для растущего пациента ведёт к ошибочным выводам. 
Анализ не различает источника повышения АПФ. Без сопоставления с клинической картиной, лучевыми методами и при необходимости гистологическим исследованием невозможно отличить саркоидоз от туберкулёза, гистоплазмоза, бериллиоза, болезни Гоше и других гранулематозных процессов. 
Степень повышения АПФ не всегда соответствует тяжести основного процесса. При локализованном саркоидозе с активной гранулематозной реакцией уровень может быть значительно повышен, тогда как при распространённом фиброзном варианте с малым числом активных гранулём оставаться нормальным. Поэтому абсолютное значение интерпретируется в контексте клинической ситуации и в динамике.