Анализ перестроек гена BCL- 6 (der(3)(q27)) методом FISH

Ген BCL-6 расположен на длинном плече хромосомы 3 в области q27 и кодирует белок, который управляет реакцией герминативного центра: временной фазой созревания B-лимфоцитов в лимфатических узлах. Белок BCL-6 подавляет гены ответа на повреждение ДНК и гены терминальной дифференцировки, позволяя B-клетке пройти этап интенсивного деления и перестройки антительных генов. В норме после завершения этой фазы активность BCL-6 выключается, и клетка созревает в плазматическую клетку или клетку памяти. При хромосомной перестройке с вовлечением локуса 3q27 ген BCL-6 попадает под контроль чужого, постоянно активного промотора, чаще всего из генов иммуноглобулинов, хотя описано более двадцати различных генов-партнеров. В результате белок продолжает вырабатываться без физиологического сигнала, B-клетка задерживается на стадии герминативного центра, накапливает мутации и получает преимущество в выживании, что способствует развитию лимфомы. Метод FISH выявляет разрыв в локусе BCL-6 в ядрах опухолевых клеток независимо от того, какая хромосома стала партнером перестройки, поэтому исследование обнаруживает все клинически значимые варианты транслокации.

Перестройка BCL-6 является самой частой хромосомной транслокацией при диффузной B-крупноклеточной лимфоме: она обнаруживается примерно у трети пациентов с этой опухолью. Исследование входит в стандартную панель FISH-тестов при агрессивных B-клеточных лимфомах вместе с анализом перестроек генов MYC и BCL2. Такое комплексное генетическое исследование требуется для точной классификации опухоли по современным критериям: сочетание перестроек MYC и BCL-6 (так называемая лимфома с двойным ударом) выделяется в отдельную категорию агрессивных B-крупноклеточных лимфом, течение которых обычно тяжелее, чем при опухолях без этих перестроек. Обнаружение перестройки BCL-6 в опухолевой ткани подтверждает происхождение лимфомы из клеток герминативного центра, уточняет ее генетический подтип и в сочетании с результатами анализа MYC учитывается при определении интенсивности лечения. Изолированная перестройка BCL-6 без вовлечения MYC не относит опухоль к группе высокого генетического риска, и ее прогностическое значение при диффузной B-крупноклеточной лимфоме остается предметом изучения.

Перестройки 3q27 встречаются и при фолликулярной лимфоме, преимущественно при ее морфологически более агрессивном варианте (степень 3B), где они нередко обнаруживаются при отсутствии типичной для этой опухоли перестройки BCL2. В таких случаях выявление разрыва в локусе BCL-6 помогает подтвердить клональную природу процесса и отграничить этот вариант от классической фолликулярной лимфомы, что влияет на выбор лечебной тактики. Поскольку перестройка BCL-6 встречается при нескольких типах B-клеточных лимфом, результат FISH-исследования интерпретируется вместе с гистологической картиной и иммунофенотипом опухоли: сам по себе разрыв гена указывает на механизм опухолевого роста, а окончательный диагноз формируется по совокупности морфологических, иммуногистохимических и генетических данных.